劉 琦，施 雅，張 秦，稅迎春，管 群，石群立

0 引 言

高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papilloma virus，hrHPV)感染引起子宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)的因果關(guān)系已經(jīng)受到婦科腫瘤醫(yī)師的認(rèn)可。隨著子宮頸癌和CIN篩查技術(shù)提高，其發(fā)病率和相關(guān)手術(shù)治療比例也隨之增加，臨床醫(yī)師對此積累了較為豐富的診治經(jīng)驗(yàn)。但對于與子宮頸癌及CIN有相同發(fā)病原因的陰道癌及其陰道上皮內(nèi)瘤樣病變(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)尚未引起足夠重視，尤其在子宮頸癌或CIN手術(shù)后發(fā)生陰道癌或VAIN的診治，文獻(xiàn)鮮有報(bào)道［1-2］。我院近3年收治了15例曾因子宮頸癌或CIN手術(shù)后發(fā)生陰道癌或VAIN的病例，具有陰道原發(fā)、多點(diǎn)病灶、hrHPV持續(xù)陽性、多有放化療史等特點(diǎn)，臨床處理較困難，綜合治療后療效較好，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2010年1月至2013年5月我科收治的曾因子宮頸癌或CIN手術(shù)治療后發(fā)生陰道癌或VAIN的病例共15例，占我院同期住院收治的CIN及子宮頸癌手術(shù)患者的1.5%，平均年齡(53.60±10.82)歲(39～73 歲)，平均再發(fā)間隔(25.07±18.31)個(gè)月(1～60 個(gè)月)，其中原疾病為子宮頸癌者10例、CINⅢ者5例;10例子宮頸癌中，再發(fā)疾病為陰道癌者4例、VAINⅢ者4例、VAINⅡ者2例;5例CINⅢ中，再發(fā)為陰道癌者3例，VAINⅢ者2例。15例患者初發(fā)及再發(fā)時(shí)hrHPV均陽性。鱗癌相關(guān)抗原 (squamous cell carcinoma associated antigen，SCC)在初發(fā)10例子宮頸癌中8例陽性，其余陰性;再發(fā)為陰道癌時(shí)1例原子宮頸癌患者陽性，2例原CINⅢ患者陽性。出現(xiàn)陰道病變時(shí)陰道薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查(thin-prep cytological test，TCT)3例為癌疑細(xì)胞，1例意義不明確的非典型鱗形細(xì)胞(atypicalsquamouscellwith unclearsignificant，ASCUS)，其余均為高級(jí)別鱗狀上皮瘤變細(xì)胞(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL);再次陰道鏡下陰道活檢示VAINⅡ3例、VAINⅢ8例、陰道癌4例。

1.2 治療方法 10例子宮頸癌患者初次手術(shù)均為廣泛性子宮+附件切除術(shù)(雙側(cè)9例，單側(cè)1例)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù);5例CINⅢ患者的初次手術(shù)為2例全子宮切除，其中3例全子宮+雙附件切除。15例中發(fā)展為陰道癌者7例，3例行全陰道切除(total vaginectomy，TV)，其中1例因初發(fā)疾病為CINⅢ僅行全子宮切除，故再次手術(shù)時(shí)加行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù);1例行陰道上段部分切除(upper vaginectomy，UV)，3例行放療或同步放化療。發(fā)展為VAINⅢ者6例，其中4例行TV、1例UV、1例給與干擾素-α 300萬單位肌內(nèi)注射，2次/周及局部持續(xù)雌激素、阿昔洛韋軟膏治療;發(fā)展為VAINⅡ者2例，1例行TV，1例給與干擾素-α及局部雌激素、阿昔洛韋軟膏治療。臨床資料見表1。

表1 15例患者臨床資料Table1 Clinical data of the 15 cases

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 本組患者治療后3個(gè)月開始隨訪至2014年5月，平均隨訪時(shí)間29個(gè)月(12～52個(gè)月)。其中8例TV、1例UV患者無復(fù)發(fā)，1例UV(病例2)于2014年4月復(fù)發(fā);2例行干擾素及局部雌激素、阿昔洛韋治療者TCT均轉(zhuǎn)陰性，HPV轉(zhuǎn)陰性1例;3例放療患者病情控制欠理想。

2.2 典型病例

2.2.1 手術(shù)治療 10例手術(shù)患者中，病例4于2010年12月行子宮頸癌手術(shù)，病理報(bào)告陰道切緣VAINⅢ，即刻補(bǔ)充UV，病理為陰道多灶性VAINⅢ，補(bǔ)充化療，術(shù)后半年TCT示HSIL，陰道活檢仍為VAINⅢ，于2011年7月行TV，病理VAINⅡ，現(xiàn)患者情況良好。病例6于2008年12月行子宮頸癌手術(shù)，術(shù)后病理符合ⅡbG3，脈管陽性，陰道切緣VAINⅢ，故行放療，2011年3月TCT為HSIL，行UV，病理示陰道鱗癌，2012年12月TCT示HSIL，盆腔CT示腹股溝淋巴結(jié)腫大，遂行TV及腹股溝淋巴結(jié)切除，病理示VAINⅢ，淋巴結(jié)陰性，現(xiàn)患者良好。病例8因CINⅢ于2006年行全子宮切除，因持續(xù)hrHPV陽性，術(shù)后嚴(yán)格隨訪，術(shù)后3年陰道活檢示VAINⅢ，外院行陰道局部切除，病理示VAINⅢ，切緣陽性，至2012年8月再次陰道活檢示陰道癌，遂行TV+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理為陰道癌伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(1/30)，后補(bǔ)充盆腔外照50 Gy，現(xiàn)情況良好。

2.2.2 藥物治療 病例5于2010年3月行子宮頸癌手術(shù)，術(shù)后全盆放療50 Gy，2012年11月發(fā)現(xiàn)VAINⅡ，因陰道萎縮手術(shù)困難，予干擾素-α及雌激素、阿昔洛韋治療，3個(gè)月后復(fù)查為LSIL/VAINⅠ，HPV DNA總量由866降至39，6個(gè)月后TCT示鱗狀上皮增生及挖空細(xì)胞，HPV＜1，現(xiàn)患者情況良好。病例11于2012年4月初次手術(shù)，病理為子宮頸癌及子宮內(nèi)膜腺癌，補(bǔ)充放療46 Gy，2013年3月TCT示癌疑細(xì)胞，陰道鏡下活檢示VAINⅢ，因陰道萎縮手術(shù)困難，試行干擾素等治療，3個(gè)月后復(fù)查為LSIL/VAINⅠ，HPV由1314降至949，6個(gè)月后 TCT陰性，12個(gè)月后HPV為781，繼續(xù)治療。病例7在子宮頸癌術(shù)后1年時(shí)發(fā)現(xiàn)VAINⅢ，HPV為5.67，因較年輕，先行干擾素等治療，3個(gè)月后復(fù)查為LSIL，HPV＜1，但陰道鏡活組織檢測仍為VAINⅢ，患者要求行TV，術(shù)后病理為VAINⅠ，現(xiàn)患者情況良好。

2.2.3 放療與放化療 3例放療患者中，病例9于2011年11月行子宮頸癌手術(shù)及全盆腔外照50 Gy，2013年1月發(fā)現(xiàn)陰道癌，因陰道彈性差，手術(shù)困難，予陰道內(nèi)照射30 Gy配合同步化療，復(fù)查示病情進(jìn)展伴SCC增高，建議行盆腔廓清術(shù)，患者拒絕;病例12為子宮頸癌術(shù)后5年出現(xiàn)陰道癌，行全盆外照40 Gy聯(lián)合陰道內(nèi)照30 Gy，當(dāng)時(shí)病情控制，但2年后出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無法手術(shù)，現(xiàn)化療中，病情控制不佳;病例13原疾病為CINⅢ，未定期復(fù)診，19個(gè)月時(shí)出現(xiàn)陰道流液，活組織檢測為高分化鱗癌，因病灶較大準(zhǔn)備先化療后手術(shù)，但化療效果不明顯，與患者協(xié)商后選擇同步放化療，病情暫時(shí)控制。

3 討 論

3.1 CIN及子宮頸癌患者術(shù)后發(fā)生VAIN及陰道鱗癌的發(fā)病率及可能原因 流行病學(xué)資料顯示，VAIN患者的HPV檢出率可達(dá)80%～100%［1］。由于不同于子宮頸的生理結(jié)構(gòu)，陰道并無易受HPV感染的鱗柱上皮移行區(qū)，故因HPV感染引起VAIN及陰道癌的概率明顯低于CIN及子宮頸癌。文獻(xiàn)報(bào)道的VAIN發(fā)病率僅占下生殖道上皮內(nèi)瘤變的1%左右［3］。以我院同期收治的CIN及子宮頸癌手術(shù)患者計(jì)算，VAIN及陰道癌在CIN及子宮頸癌手術(shù)后的相對發(fā)病率為1.5%，這可能是臨床上常忽略伴發(fā)或再發(fā)陰道癌或VAIN的主要原因。因此對持續(xù)hrHPV感染的CIN、子宮頸癌患者，術(shù)后隨訪應(yīng)引起重視［4］。

有研究認(rèn)為，在頻繁性交摩擦、陰道塞藥、反復(fù)沖擦洗陰道、盆腔放療及嚴(yán)重低雌激素等造成陰道黏膜損傷的情況下，HPV可感染陰道黏膜，繼而引起VAIN甚至陰道癌［5-6］。本組患者h(yuǎn)rHPV均為陽性，15例中12例因初次手術(shù)或放療已失去卵巢功能，處于低雌激素狀態(tài);另3例保留卵巢者均較年輕，性生活較頻繁，可能與陰道黏膜損傷，HPV乘機(jī)感染，導(dǎo)致VAIN或陰道癌形成有關(guān)。本組平均發(fā)病年齡53.6歲，較CIN及子宮頸癌者偏大，與文獻(xiàn)報(bào)道的49.8歲基本一致［7］。

3.2 CIN及子宮頸癌患者術(shù)后出現(xiàn)VAIN及陰道癌的治療 陰道癌的治療主要為手術(shù)、放療、化療。對VAIN的治療文獻(xiàn)報(bào)道不一，主要為手術(shù)、物理治療及藥物治療，也有放療、化療的報(bào)道［5，9-13］。

3.2.1 手術(shù)治療 15例患者中8例行TV、1例行UV者隨訪至今無復(fù)發(fā)，例2行UV后5年復(fù)發(fā)，結(jié)合例4、6、8這3例患者均先行UV仍然復(fù)發(fā)而再行TV，說明UV效果仍欠佳，復(fù)發(fā)率達(dá)80%(4/5)，故TV可能是更為有效且復(fù)發(fā)率更低的治療方法，同時(shí)還可獲得術(shù)后病理，有利于發(fā)現(xiàn)隱匿性陰道癌，這與夏玲芳等［9］和張慶霞等［10］的觀點(diǎn)一致。例 8是CINⅢ術(shù)后持續(xù)VAINⅢ及hrHPV陽性者，至第6年進(jìn)展為陰道癌伴淋巴轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報(bào)道VAINⅢ的3年癌變率達(dá)20%［8］，故建議對隨訪超過3年持續(xù)VAINⅢ且hrHPV陽性的患者應(yīng)高度重視。

3.2.2 藥物治療 目前尚無療效確切的藥物治療VAIN。例4初次手術(shù)后曾行化療，但效果不佳。文獻(xiàn)報(bào)道主要為5%的咪喹莫特軟膏+化學(xué)藥膏(如氟尿嘧啶、鬼臼毒素、三氯醋酸等)局部涂抹［9］。咪喹莫特是一種人工合成的非核苷類異環(huán)咪唑喹啉胺類藥物，在體內(nèi)水解后代謝為活性母體阿昔洛韋，生物利用度是阿昔洛韋的3～5倍。該藥也是小分子免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗病毒、抗腫瘤作用，主要通過活化先天性免疫系統(tǒng)和誘導(dǎo)干擾素-α、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等多種細(xì)胞因子來增強(qiáng)細(xì)胞免疫，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生針對感染HPV細(xì)胞的Th1型免疫應(yīng)答，最終清除局部HPV。但咪喹莫特有局部刺激性，故我們采用具有類似作用但局部刺激性小的阿昔洛韋軟膏做替代。本組3例VAIN者應(yīng)用干擾素-α300萬單位肌內(nèi)注射及局部雌激素、阿昔洛韋治療，病情均有好轉(zhuǎn)，例7盡管最終進(jìn)行了TV，但之前的藥物治療也同樣有效，提示雌激素對陰道黏膜損傷修復(fù)、抵御hrHPV感染引起VAIN可能有益，而干擾素及阿昔洛韋可能對通過免疫減少病毒負(fù)荷有一定作用，夏玲芳等［9］的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。氟尿嘧啶、鬼臼毒素、三氯醋酸等均為化學(xué)剝脫性藥物，主要作用為剝脫病變局部的上皮，但對較深或多灶性病變效果欠佳。文獻(xiàn)報(bào)道的復(fù)發(fā)率較高，且有局部刺激性甚至潰瘍發(fā)生，患者的依從性較差［11-13］。

3.2.3 物理治療 常用的物理療方法為冷凍、激光、電灼等，其主要目的為快速破壞局部病灶，但因其難以消滅HPV及多點(diǎn)病灶、復(fù)發(fā)率較高，且無法獲得組織病理標(biāo)本，故臨床應(yīng)用受限。文獻(xiàn)報(bào)道激光治療復(fù)發(fā)率達(dá)26.5%［14］，也有建議在激光治療消除病變后再用5%咪喹莫特乳膏以降低復(fù)發(fā)率。氬氣刀噴灼治療的近期療效報(bào)道達(dá)100%，但因僅治療5例，且無遠(yuǎn)期隨訪，故確切療效仍難以評(píng)價(jià)［5］。

3.2.4 放療 本組有3例陰道癌選擇放療，預(yù)后均較差。例9因有盆腔放療史，故此次放療劑量無法增加，影響預(yù)后;例12在第5年出現(xiàn)陰道癌時(shí)行全量放療，病情控制，但2年后出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，難以再次手術(shù)或放療，只能維持化療。對于VAIN，本組例5、6、11均曾接受放療，但無改善，最終行TV或藥物治療好轉(zhuǎn)，提示放療可能對VAINⅢ效果欠佳。李淑敏等［15］采用腔內(nèi)放療治療7例VAIN患者，陰道劑量16～38 Gy，1例復(fù)發(fā)、1例陰道狹窄及放射性腸炎;Macleod等［8］采用高劑量率腔內(nèi)放療治療14例VAINⅢ患者，陰道劑量51～54Gy/3周，12例緩解、1例持續(xù)病變、1例進(jìn)展為浸潤癌。2篇報(bào)道療效并不理想，提示放療對VAINⅢ者應(yīng)慎重。

3.3 CIN及子宮頸癌患者術(shù)后發(fā)生VAIN及陰道癌的預(yù)防 由于hrHPV引起的下生殖道病變常為多發(fā)病灶，故有學(xué)者建議在初次手術(shù)前行陰道鏡檢查時(shí)，應(yīng)對整個(gè)陰道及宮頸進(jìn)行評(píng)估后決定治療方式［5，10，16］，以避免如本研究例 4 行 3 次手術(shù)切凈病灶的結(jié)局。即使術(shù)前陰道無合并病變，術(shù)后也應(yīng)定期對陰道壁檢查，以便早發(fā)現(xiàn)、早治療。對于hrHPV陽性手術(shù)同時(shí)切除雙卵巢、年齡較大及術(shù)后補(bǔ)充放療者，應(yīng)考慮適當(dāng)局部應(yīng)用雌激素以增強(qiáng)陰道黏膜抵抗力及損傷黏膜的修復(fù)，降低HPV引起的陰道病變。

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