趙鳳來 (天津市濱海新區(qū)北塘街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300453)

高血壓病是心腦血管事件中重要的危險(xiǎn)因素之一，全球大約有10億高血壓患者.有研究證實(shí)，約有30%的人有心腦血管事件，其中有62%的卒中事件和49%的心血管事件是由高血壓直接引起的［1］。目前中國高血壓病患者約有2億人［2］。但頑固性高血壓仍占20% ～30%，高血壓患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)尚需進(jìn)一步降低［3］，近年來高血壓的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)得到了更新，循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為共識(shí)。高血壓不僅僅是單純的循環(huán)壓力的問題，更重要的是血管伸展功能的問題，也就是血管彈性及中心動(dòng)脈壓的問題。近些年來中心動(dòng)脈壓作為降壓程度和質(zhì)量的評價(jià)指標(biāo)受到廣泛關(guān)注［4］。另外，脂肪、糖代謝功能紊亂，血尿酸增高和心腦腎等靶器官的不良重塑，也是影響心腦血管并發(fā)癥及病死率的關(guān)鍵。

1 高血壓病治療的目標(biāo)

高血壓治療的最終目標(biāo)是最大程度地減少心腦血管事件，降壓和降壓達(dá)標(biāo)是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要措施［5］。

2 高血壓病治療的藥物選擇

2.1 利尿劑：小劑量噻嗪類利尿劑能夠明顯降低腦卒中和冠心病事件的發(fā)生，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，而且對糖、脂肪、電解質(zhì)代謝無不良影響。吲噠帕胺作為非噻嗪類利尿劑，除利尿作用外尚有鈣拮抗作用，對心臟有一定保護(hù)作用，對糖、脂質(zhì)代謝無不良影響，為一長效理想降壓藥。

2.2 β－受體阻滯劑：主要適用于高血壓合并心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危、糖尿病患者。臨床上常用的藥物有阿替洛爾、美托洛爾及比索洛爾等。其降壓的特點(diǎn)是起效慢，生物半衰期長，應(yīng)注意避免突然停藥引起的血壓反跳以及個(gè)體化差異，通常建議以小劑量開始用藥。臨床禁忌證包括哮喘、伴有支氣管痙攣的慢性阻塞性肺病、嚴(yán)重低血壓、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩等。

2.3 鈣離子拮抗劑：臨床上主要有三類，其中以血管選擇性最強(qiáng)的二氫吡啶類應(yīng)用最為廣泛。常用藥物有硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平及非洛地平等。此類藥物對心血管系統(tǒng)有保護(hù)效應(yīng)，且耐受性好，在老年高血壓病患者中有預(yù)防腦卒中的作用。長效鈣拮抗劑的臨床效果更好，如拜新同一類藥物，降壓效果更好，有利于腎臟保護(hù)，對高血壓合并糖尿病的患者安全有效。在滿意控制血壓、保護(hù)靶器官、有效抵御心臟血管結(jié)構(gòu)改變中，鈣拮抗劑比利尿劑和β－受體阻滯劑更為適宜。

2.4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)：此類藥物以卡托普利為代表，臨床上常用的有依那普利、貝那普利、賴諾普利等10余種同類藥物，以治療原發(fā)性高血壓和充血性心力衰竭得到廣泛認(rèn)可，臨床療效已為許多循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。有研究表明，ACEI在降壓的同時(shí)心腎血流量不降低，不引起水鈉潴留，也不引起體位性低血壓和反跳現(xiàn)象，對靶器官的損傷有保護(hù)作用，有明顯降低高危心臟血管的死亡率和降低心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率，優(yōu)于鈣拮抗劑和β－受體阻滯劑。臨床常見的不良反應(yīng)為刺激性咳嗽，應(yīng)注意患者的反應(yīng)。

2.5 ATI受體拮抗劑：是一類新型降壓藥物，代表藥物有厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦等。此類藥物的耐受性更佳，與ACEI抑制劑相類似的降壓效果和靶器官的保護(hù)作用。綜合有關(guān)報(bào)告，糖尿病或心腦血管病患者合并高血壓時(shí)均應(yīng)首選ATI拮抗劑［6］，此類藥物通過阻斷血管緊張素Ⅱ與ATI受體相結(jié)合，達(dá)到降壓和心腦腎臟的作用［7］，另外，厄貝沙坦在降壓同時(shí)還具有明顯的降尿酸作用［8］，目前尚無咳嗽的不良反應(yīng)的報(bào)道。

2.6 α－受體阻滯劑：此類藥物能夠逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善胰島細(xì)胞抵抗，明顯改善前列腺患者的臨床癥狀，但不良反應(yīng)較多，目前已不作為一線用藥。

3 高血壓病治療的聯(lián)合用藥

3.1 小劑量利尿劑與ATI受體拮抗劑ARB：這兩類藥物能夠互補(bǔ)協(xié)同，使不良反應(yīng)減少，特別是表現(xiàn)在低血鉀和血尿酸的相互協(xié)同上，降壓效果穩(wěn)定可靠，可作為臨床首選。

3.2 鈣離子拮抗劑與β－受體阻滯劑：兩類藥物可相互影響，降低一些不良反應(yīng)。如鈣離子拮抗劑可降低β－受體阻滯劑的縮血管作用及對心輸出量的影響;β－受體阻滯劑可消除某些鈣離子拮抗劑的心率加快的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用非常普遍。

3.3 鈣離子拮抗劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)：這兩類藥物協(xié)同作用可降低心血管細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平，在平穩(wěn)控制血壓的同時(shí)具有保護(hù)靶器官和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，不影響糖和脂肪代謝，療效安全可靠，臨床應(yīng)用非常廣泛。

3.4 鈣離子拮抗劑與ATI受體拮抗劑ARB：近年來，此兩類藥物的聯(lián)合應(yīng)用前景十分看好，尤其對高血壓合并糖尿病等有靶器官損害的患者，特別是伴有高尿酸血癥者作用效果顯著，更能保護(hù)腎功能，有待于進(jìn)一步臨床研究。

3.5 ATI受體拮抗劑ARB與β－受體阻滯劑：腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在血壓調(diào)節(jié)和心血管重塑過程中發(fā)揮著至關(guān)的作用。腎素 －血管緊張素 －醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑是目前降低心血管事件的重要基礎(chǔ)［9］。作為腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑的重要分子ATI受體拮抗劑ARB與β－受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用對原發(fā)性及頑固性腎性高血壓患者最為適宜。

3.6 降壓藥物與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物：高血壓患者治療的目的都是為了延緩或逆轉(zhuǎn)潛在的動(dòng)脈粥樣硬化的過程，高血壓患者降壓應(yīng)當(dāng)聯(lián)合抗動(dòng)脈硬化成為共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)之《中華內(nèi)科雜志》組織專家發(fā)表了《高血壓患者膽固醇管理臨床指導(dǎo)建議》［10］，對我國心腦血管疾病的防治具有特別的意義。高血壓和危險(xiǎn)因子是標(biāo)，動(dòng)脈粥樣硬化是本，他汀類藥物是抗動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)［11］。他汀類藥物能夠有效地預(yù)防高血壓所致的靶器官損害，顯著減弱動(dòng)脈粥樣硬化。另外，轉(zhuǎn)化因子β具有調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分化以及膠原蛋白的合成與分解，從而促進(jìn)粥樣斑塊的穩(wěn)定性，減少臨床并發(fā)癥［12］，也具有重要的意義。

4 高血壓病治療的新靶點(diǎn)展望

4.1 血管緊張素Ⅱ2型受體激動(dòng)劑：血管緊張素Ⅱ2型受體激動(dòng)劑產(chǎn)生的作用主要有抗血管平滑肌增值，逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和舒張血管效應(yīng)。目前降壓的策略主要是對抗血管緊張素Ⅱ1受體的介導(dǎo)作用而對血管緊張素Ⅱ2型受體的研究不夠。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中：大鼠長期使用血管緊張素Ⅱ2型受體激動(dòng)劑可以增加尿鈉的排泄并使血壓降低［13］。另有報(bào)道稱，化合物21可以抑制核因子kB，活化蛋白磷脂酶，降低成纖維母細(xì)胞中白細(xì)胞介素Ⅱ－6和腫瘤壞死因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用［14］。提示選擇性血管緊張素Ⅱ2型受體激動(dòng)劑對有關(guān)炎性反應(yīng)參與的心血管病有益。因?yàn)檠芫o張素Ⅱ2型受體的高選擇性治療作用，臨床期待值很高，有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4.2 腎素抑制劑：目前盡管ACE抑制劑和AT1R阻滯劑已成為高血壓治療中最成功的方法之一，但這兩類藥物并不能完全抑制RAAS系統(tǒng)。在腎臟代謝中至少有30%～40%的AngI通過其他途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ。因此腎素抑制劑可以更好地抑制RAAS系統(tǒng)，應(yīng)用前景廣泛。臨床上以阿力吉倫為代表，阿力吉倫是第一個(gè)口服有效的腎素抑制劑，臨床降壓效果非常有效，耐受性也很好，尚無不良反應(yīng)報(bào)道。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示具有腎臟保護(hù)、心臟保護(hù)、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用和增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性的作用。一項(xiàng)研究顯示，150 mg/d或300 mg/d的計(jì)量時(shí)，阿力吉倫的安全性非常好，與AT1受體拮抗劑ARB相似，且很少有咳嗽的不良反應(yīng)而優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)［15］。

4.3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2：ACE2是ACE的同組物，可以對抗ACE的作用，具有舒張血管、利鈉排尿、降血壓、抑制細(xì)胞增生、抗凝、改善心臟功能、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明可以降低血壓、改善心功能，還可逆轉(zhuǎn)心肌、外周血管和腎臟的纖維，成為治療肺動(dòng)脈高壓的新靶點(diǎn)。

4.4 其他：隨著生物分子學(xué)和動(dòng)力學(xué)研究的廣泛深入，其他靶點(diǎn)的設(shè)想也可能成為現(xiàn)實(shí)。如腎胺酶的發(fā)現(xiàn)、中性內(nèi)肽酶的應(yīng)用、醛固酮合成抑制酶的啟示，甚至高血壓疫苗的設(shè)想，將會(huì)大大改善高血壓患者的依從性和危害性。

5 小結(jié)

通過了解不同人群的高血壓血液動(dòng)力學(xué)和微分子學(xué)的不同，盡可能地進(jìn)行Ⅰ級預(yù)防和Ⅱ級預(yù)防，如體重的減輕、適宜的運(yùn)動(dòng)、飲食結(jié)構(gòu)的合理性，從而阻止高血壓病的發(fā)生和發(fā)展。以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，參考國內(nèi)外現(xiàn)行的高血壓防治指南，對現(xiàn)行的高血壓患者進(jìn)行合理的、有效地干預(yù)，減輕靶器官的損害，提高生活質(zhì)量。另外，基于高血壓病治療的現(xiàn)狀，研究更為有效的方法和藥物，為Ⅲ級預(yù)防做堅(jiān)實(shí)的奠基。

［1］Redwood H.Hypertension，society，and public policy ［J］.Eur Heart J，2007，9(suppl B) ：B13.

［2］胡盛壽，孔靈芝，高潤霖，等.中國心血管病報(bào)告2006［M］.北京：中國大百科全書，2008：1 －2.

［3］Sarafidis PA，Bakris GL.Resistant hypertension：an overview of evaluation and treatment［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52(22)：1749.

［4］劉學(xué)森.中心動(dòng)脈壓與高血壓靶器官損害的相關(guān)關(guān)系研究進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2011，32(1)：32.

［5］Mancia G，Laurent S，Agabiti－ Rosei，et al.Reappraisal of european guidelines on hypertension management：a european society of hypertension task force document［J］.Blood Press，2009，18(6)：308.

［6］張 桂.社區(qū)應(yīng)用波依定治療輕中度高血壓80例臨床觀察［J］.中國臨床醫(yī)生，2010，38(2)：32.

［7］莫昌玉，侯啟宙，夏樟秀，等.厄貝沙坦和美托洛爾聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性高血壓的臨床觀察［J］.中國臨床醫(yī)生，2010，38(7)：31.

［8］張?zhí)绽颍瑥埓簳?厄貝沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療老年糖尿病合并高血壓伴高尿酸血癥［J］.中國臨床醫(yī)生，2011，39(12)：25.

［9］彭 猛，蔣雄京.針對腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓治療新靶點(diǎn)［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2011，32(1)：13.

［10］高血壓患者膽固醇管理臨床指導(dǎo)建議專家組.高血壓患者膽固醇管理臨床指導(dǎo)建議［J］.中華內(nèi)科雜志，2010，49(2)：186.

［11］吳平生.高血壓患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施降壓聯(lián)合抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2011，32(1)：29.

［12］楮盷赟，劉先哲.轉(zhuǎn)化因子－β和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究［J］.國際心血管病雜志，2011，38(4)：193.

［13］Ali Q，Hussain T.Long － term treatment with AT2 receptor agonist CGP42112A increases urinary sodium excretion and lowers blood pressure in obese zucker rats［J］.J Clin Hypertens，2009，11(4)：A99.

［14］Rompe F，Artuc M，Hallberg A，et al.Direce angiotensinⅡ type 2 receptor stimulstion acts anti－inflammatory through epoxyeicosatrienoic acid and inhibition of nuclear factor B［J］.Hypertension，2010，55(4)：924.

［15］White WB，Bresalier R，Kaolan AP，et al.Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren：a pooled analysis of clinical experience in more then 12，000 patients with hypertension［J］.JClin Hypertens，2010，12(10)：765.