王曉虹，馬建麗，羅 艷，黃欣欣，劉京偉

0 引言

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Hyperthyroidism，甲亢)是一種常見的內(nèi)分泌疾病，其患病率約為0.5%～1%，可發(fā)生于任何年齡(多為20～40歲)，一般女性比男性發(fā)病率高(約4∶1)，嚴(yán)重影響人類健康。目前，抗甲狀腺藥物(ATDs)是治療甲亢最常用和最基本的方法，可有效控制甲亢癥狀。

甲巰咪唑(Thiamazole，他巴唑)是一種硫脲類ATDs，應(yīng)用于臨床已有幾十年的歷史，目前仍是治療甲亢的一線用藥，其他藥物難以替代。甲巰咪唑臨床常見皮膚瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、味覺減退、關(guān)節(jié)和肌肉酸痛等不良反應(yīng)。隨著甲巰咪唑的廣泛應(yīng)用，其某些嚴(yán)重不良反應(yīng)可為患者帶來嚴(yán)重危害。本文通過收集近年有關(guān)甲巰咪唑不良反應(yīng)的病例報(bào)道，對(duì)其罕見、嚴(yán)重的不良反應(yīng)及其處理措施進(jìn)行總結(jié)，旨在引起臨床醫(yī)藥人員的高度重視，加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)測(cè)，降低其用藥風(fēng)險(xiǎn)。

1 血液系統(tǒng)損害

血液系統(tǒng)損害是甲巰咪唑較常見的一類不良反應(yīng)，臨床常見白細(xì)胞減少[1]，其嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏癥[2]、全血細(xì)胞減少[3]、再生障礙性貧血[4]等。

Mutharasa等[5]報(bào)道，1例53歲的女性甲亢患者，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值為0，T 38.7 ℃?；颊叻?5 mg/d甲巰咪唑12個(gè)月后，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少，血液評(píng)估發(fā)現(xiàn)與長(zhǎng)期使用甲巰咪唑相關(guān)。停藥并給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)短期治療后，粒細(xì)胞減少的情況得到緩解，臨床癥狀改善。表明甲巰咪唑引起的粒細(xì)胞缺乏癥可以發(fā)生在采用低劑量長(zhǎng)期治療后，通過停藥并給予相應(yīng)治療，癥狀可緩解。

Watanabe等[6]對(duì)一批甲亢患者服用ATDs后產(chǎn)生血液系統(tǒng)損害進(jìn)行追蹤報(bào)道。共55例患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，51例由甲巰咪唑所致，4例由丙硫氧嘧啶所致。在所有不良反應(yīng)中，50例表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏癥(包括7例貧血或血小板減少癥)，5例為全血細(xì)胞減少。其中，37例患者采用G-CSF治療，10例應(yīng)用類固醇，8例采用其他措施處理。結(jié)果54例患者癥狀緩解并恢復(fù)，僅1例患者由于感染等并發(fā)癥而死亡，表明甲巰咪唑引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)可通過相應(yīng)措施使患者癥狀緩解并恢復(fù)。

甲巰咪唑引起的粒細(xì)胞缺乏癥、全血細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)可為患者帶來嚴(yán)重傷害。一旦出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，患者可停藥以緩解癥狀，并給予糖皮質(zhì)激素治療。此外，患者臨床用藥期間應(yīng)加強(qiáng)血象監(jiān)護(hù)，并注意用藥劑量。

2 肝損害

甲巰咪唑治療后可引起肝損害，一般發(fā)生率為0.1%～0.2%。臨床常見輕度肝功能損傷，嚴(yán)重可表現(xiàn)為肝炎[7]、急性中毒性肝炎[8]、膽汁淤積性肝損害[9]等。

Zhang等[10]報(bào)道，1例甲亢合并2型糖尿病的女性患者，74歲，接受甲巰咪唑10 mg/d和心得安10 mg/d治療后，出現(xiàn)罕見且嚴(yán)重的膽汁淤積性黃疸。臨床調(diào)查顯示，患者本來不存在膽總管機(jī)械性梗阻或肝損傷，根據(jù)淤積癥發(fā)病的起始時(shí)間可診斷膽汁淤積癥由甲巰咪唑引起。立即停藥，給予患者熊去氧膽酸(UDCA)治療2周，然后嘗試強(qiáng)的松治療，肝功能檢查顯示，患者情況得到改善。

Gallelli等[11]報(bào)道，1例54歲男性甲亢患者，采用甲巰咪唑治療后產(chǎn)生肝臟毒性。給予患者甲巰咪唑30 mg/d治療，14 d后，患者出現(xiàn)眼鞏膜黃染，尿液顏色變深，右上腹疼痛。診斷為膽汁淤積性肝炎，與甲巰咪唑有關(guān)。立即停藥，給予消膽胺、UDCA及撲爾敏。5 d后，腹痛消失，患者恢復(fù)正常。表明甲巰咪唑可致肝毒性，提示醫(yī)生應(yīng)注意甲巰咪唑肝毒性的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

官莉莉等[12]將甲巰咪唑致肝功能異常的患者分為治療組(29例)和對(duì)照組(28例)，分別給予甘草酸二銨腸溶膠囊和護(hù)肝片，治療2周后，兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)及總膽紅素均明顯下降(P<0.05)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(89.66%vs.75%，P<0.05)。表明甘草酸二銨腸溶膠囊對(duì)甲巰咪唑所致的肝功能異常有較好的治療效果。

甲巰咪唑致肝功能損害的機(jī)制尚不清楚，目前主要認(rèn)為與機(jī)體異質(zhì)性有關(guān)。研究表明，在糖尿病患者中，糖皮質(zhì)激素可有效改善甲巰咪唑誘導(dǎo)的膽汁淤積性黃疸。臨床醫(yī)師應(yīng)重視甲巰咪唑引起的肝損害，患者用藥前后應(yīng)及時(shí)檢查肝功能，若用藥后發(fā)現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)及時(shí)減量或停藥，同時(shí)給予保肝藥物治療。

3 皮膚損害

皮膚損害是甲巰咪唑最常見的不良反應(yīng)之一，臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹等。少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)—系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

Seo等[13]報(bào)道，1例31歲女性患者，使用甲巰咪唑治療后出現(xiàn)大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，臨床表現(xiàn)為全身紅斑、大皰。IgG、IgA、C3、纖維蛋白原及補(bǔ)體C1q在真皮表皮交界處呈線狀沉積，診斷為大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。給予潑尼松龍、氨苯砜、羥氯喹和甲氨蝶呤治療，癥狀緩解。

甲巰咪唑引起的皮膚損傷呈劑量依賴性，當(dāng)出現(xiàn)皮疹或皮膚瘙癢等輕微癥狀時(shí)，可根據(jù)情況減量或停藥，并加用抗菌藥物。若發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡等嚴(yán)重不良反應(yīng)，需立即停藥并給予相應(yīng)藥物治療，以緩解癥狀，患者可改用131I繼續(xù)治療甲亢。

4 骨骼肌肉損害

甲巰咪唑可導(dǎo)致骨骼肌肉損害，臨床常見關(guān)節(jié)疼痛等，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎是其罕見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

Kobayashi等[14]報(bào)道，2例女性甲亢患者(年齡：15、11歲)，分別于應(yīng)用甲巰咪唑治療24、28 d后出現(xiàn)多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。表明患者多發(fā)性關(guān)節(jié)炎與甲巰咪唑相關(guān)。停止治療后患者癥狀迅速消失。隨后，2例患者分別采用131I、甲狀腺切除術(shù)治療甲亢。

綜上，患者一旦發(fā)生此類嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物治療，密切監(jiān)測(cè)，并建議患者采用131I 或手術(shù)治療甲亢。

5 內(nèi)分泌異常

內(nèi)分泌系統(tǒng)異常在甲巰咪唑的不良反應(yīng)中非常罕見，一般表現(xiàn)為胰島素自身免疫綜合征(IAS)，主要臨床特點(diǎn)是嚴(yán)重及反復(fù)發(fā)作的低血糖[15]。IAS多見于年齡超過40歲的患者，小兒患者的報(bào)道特別罕見。

Gomez等[16]報(bào)道，1例16歲非洲裔男性甲亢患者使用甲巰咪唑治療，4周后出現(xiàn)昏迷和低血糖癥狀。給予該患者強(qiáng)的松、二氮嗪、心得安治療。隨后逐漸降低強(qiáng)的松和二氮嗪的劑量，9個(gè)月后停藥，患者胰島素抗體水平逐漸下降，之后低血糖癥狀消失。

患者服用甲巰咪唑期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖水平，一旦出現(xiàn)IAS，應(yīng)根據(jù)情況停藥并給予相應(yīng)藥物治療。

6 其他

另外，甲巰咪唑還可引起急性胰腺炎[17]、消化道出血[18]、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎[19]等嚴(yán)重不良反應(yīng)，如不給予關(guān)注，可能引起嚴(yán)重傷害。因此，用藥期間應(yīng)加強(qiáng)藥物監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)以上不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并及時(shí)采取相應(yīng)措施進(jìn)行處理。同時(shí)，應(yīng)注意妊娠期間服用甲巰咪唑可引起胎兒頭皮異常，嚴(yán)重的可導(dǎo)致胎兒畸形[20]。因此，妊娠期婦女服藥時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視并給予相應(yīng)指導(dǎo)。實(shí)踐證明，兒童服用甲巰咪唑的安全性較高[21]，但服藥期間應(yīng)注意及時(shí)調(diào)整用藥劑量。老年人尤其腎功能減退者，用藥量應(yīng)減少，降低甲巰咪唑不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

7 結(jié)語

甲巰咪唑引起的不良反應(yīng)累及人體多個(gè)系統(tǒng)，患者在服藥期間應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平，并根據(jù)檢查結(jié)果隨時(shí)調(diào)整用藥劑量。本文對(duì)甲巰咪唑的相關(guān)嚴(yán)重、少見不良反應(yīng)及處理措施進(jìn)行總結(jié)，希望能夠引起臨床相關(guān)人員的重視，以有效降低甲巰咪唑不良反應(yīng)發(fā)生率，保證患者用藥安全。

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