洪滬津，何麗潔，葉鑫武

0 引言

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，以高級認(rèn)知功能障礙為特征，嚴(yán)重影響患者晚年身體健康及其家庭的生活質(zhì)量，同時(shí)給社會和家庭帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，阿爾茨海默病發(fā)病率呈進(jìn)行性上升趨勢，流行病學(xué)研究顯示，阿爾茨海默病已成為發(fā)達(dá)國家僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)的第4位死因[1]。阿爾茨海默病不僅是老年個(gè)體疾病，同時(shí)也帶來了很多的社會問題，已成為一個(gè)目前值得研究的重要的公共衛(wèi)生課題。探討治療和預(yù)防阿爾茨海默病的方法，改善患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，已成為目前臨床老年精神科的研究熱點(diǎn)。本文通過隨機(jī)對照研究分析，探討分析加蘭他敏聯(lián)合尼莫地平對阿爾茨海默病患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2011年7月至2012年6月阿爾茨海默病患者68例，符合阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)(精神與行為障礙分類ICD-10)：簡易蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)[2]評分為12～28分，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton)評分<17分[3]，Hachinki缺血指數(shù)量表評分≥7分[4]；不伴有可致癡呆的其他腦部疾病或全身性疾病，也無嚴(yán)重內(nèi)科疾病。將患者按入院先后順序進(jìn)行編號，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組33例，男15例，女18例，平均年齡(69.2±10.3)歲，文化程度：小學(xué)以下8例，小學(xué)12例，中學(xué)10例，大學(xué)3例；病程平均(9.6±7.9)個(gè)月。對照組35例，男16例，女19例，平均年齡(68.9±11.2)歲，文化程度：小學(xué)以下7例，小學(xué)14例，中學(xué)12例，大學(xué)2例，病程平均(9.3±8.8)個(gè)月。兩組患者的文化程度、年齡、性別、患病時(shí)間等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 治療組給予加蘭他敏(商品名：力益臨，西安楊森公司)8 mg口服，2次/d，同時(shí)給予尼莫地平40 mg，3次/d；對照組給予加蘭他敏8 mg口服，2次/d。兩組患者在治療期間均未用其他作用于腦血管的藥物和增加促進(jìn)智力恢復(fù)的藥物。

1.3 量表評定 采用長谷川癡呆量表(Hasegawa dementia scale，HDS)及簡明蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive assessment，MoCA)對治療前后的認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)，采用日常生活功能量表(Activity of daily living scale，ADL)對患者日常生活能力進(jìn)行評價(jià)。HDS：1974年由日本學(xué)者長谷川和夫創(chuàng)制，已成為使用最為廣泛的老年癡呆篩選量表之一，該量表共9項(xiàng)，每項(xiàng)包括若干小題，回答正確計(jì)1分，總分為30分，得分越低病情越嚴(yán)重，而且不受文化程度的影響[5]；ADL：主要用于評定日常生活能力，由美國的Lawton氏和Brody制定，共有14項(xiàng)內(nèi)容，由工具性日常能力量表8項(xiàng)和軀體生活量表6項(xiàng)兩部分組成，評分分為4級，≤14分為完全正常；>14分顯示功能下降，分?jǐn)?shù)越高功能越差，病情越嚴(yán)重[6]；MoCA：由加拿大Nasreddine等制定，是一個(gè)快速篩查認(rèn)知功能異常的評定工具。包括了視空間及執(zhí)行功能、注意力語言、命名、延遲回憶、抽象、定向及記憶(沒有分?jǐn)?shù))等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域11個(gè)檢查項(xiàng)目，總分30分，≥26分為正常，根據(jù)單項(xiàng)癥狀或問題的回答情況分別評分，通過計(jì)算總分及分項(xiàng)來評估治療效果，分?jǐn)?shù)越低越嚴(yán)重[7]。

1.4 療效評定 用MoCA評分進(jìn)行評定，計(jì)算公式：(用藥后評分-用藥前評分)÷用藥前評分×100%。≥20%為顯效；≥12%為有效；<12%為無效；<-12%為惡化。

1.5 量表評定人員 量表由4年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的執(zhí)業(yè)精神科醫(yī)師進(jìn)行測評，一致性Kappa值為0.88，有很好的一致性。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 治療后，治療組：顯效13例，有效17例，無效3例，總有效率為90.90%；對照組：顯效9例，有效12例，無效13例，惡化1例，總有效率為60.00%。治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較(例)

2.2 兩組MoCA、HDS、ADL評分比較 見表2。由表2可知，治療前，兩組MoCA、HDS、ADL評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組MoCA、HDS升高，ADL評分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療組的MoCA、HDS評分高于對照組，ADL評分低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 治療前后兩組MoCA、HDS、ADL評分比較(分)

2.3 不良反應(yīng) 兩組治療前后多次留取標(biāo)本，經(jīng)檢驗(yàn)科檢測，患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能檢查均無異常。用藥治療期間，治療組3例出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)，表現(xiàn)為雙上肢肌張力增高、坐立不安等；2例出現(xiàn)輕微頭暈；對照組出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)4例，輕微頭暈2例。兩組均未影響治療。

3 討論

阿爾茨海默病是一種多病因疾病，其發(fā)病原因綜合了年齡、遺傳及環(huán)境等多種因素，涉及遺傳、慢性病毒感染、免疫功能障礙、鋁中毒、膽堿能缺陷、細(xì)胞骨架異常及環(huán)境因素等[8-9]。主要病理基礎(chǔ)是大腦萎縮，主要病理特點(diǎn)是老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和廣泛的海馬神經(jīng)元缺失。在臨床上，以近記憶功能障礙為早期及突出表現(xiàn)，包括語言、記憶、認(rèn)知、推理、內(nèi)省力、定向力、判斷等多種功能障礙，進(jìn)而影響日常生活能力、工作及社交能力。由于其發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚，目前，仍無有效的治療方法，膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)受損是公認(rèn)的致病原因之一。研究表明，阿爾茨海默病發(fā)病與多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿(ACh)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、興奮性氨基酸等異常有關(guān)[10-11]，其中重要的是膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷。膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)主要是維持人的意識，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。阿爾茨海默病患者由于基底前腦膽堿能神經(jīng)元受損，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(CHAT)的活性下降，導(dǎo)致突觸前乙酰膽堿的合成及再攝取功能下降，其下降程度與認(rèn)知功能損傷呈正比，下降程度越嚴(yán)重，認(rèn)知功能受損程度也越重。

加蘭他敏為可逆性膽堿酯酶抑制劑，近年來用于治療阿爾茨海默病，可以抑制體內(nèi)乙酰膽堿酯酶，血漿蛋白結(jié)合率約為18%[12]，其體內(nèi)分布廣泛，組織親和力強(qiáng)，能增加突觸前膜神經(jīng)元乙酰膽堿的釋放，抑制乙酰膽堿酯酶的活性，提高體內(nèi)乙酰膽堿水平，提高了突觸中乙酰膽堿的濃度。有動物試驗(yàn)結(jié)果表明，癡呆大鼠應(yīng)用加蘭他敏后，認(rèn)知及學(xué)習(xí)記憶能力明顯提高，Morris水迷宮試驗(yàn)潛伏期明顯縮短，證明其具有明顯的改善認(rèn)知功能的作用[13]。

尼莫地平為鈣拮抗劑，可選擇性地抑制鈣離子向血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)流，同時(shí)抑制動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度增高，動脈平滑肌松弛，全身小動脈擴(kuò)張，血管阻力降低[14]；其活性成分可優(yōu)先擴(kuò)張腦部小血管，改善腦循環(huán)，從而改善患者的記憶功能；可以透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，高度特異性地與海馬和新大腦皮層部位的鈣通道相關(guān)受體結(jié)合，并優(yōu)先作用于對缺氧特別敏感且與認(rèn)知功能有關(guān)的大腦中樞部位，因此，可以治療及預(yù)防由低氧引起的逆行性遺忘癥；其作用于腦血管，減少鈣離子流向平滑肌細(xì)胞內(nèi)，從而調(diào)整血管張力，擴(kuò)張血管，增加腦血流灌注；作用于中樞神經(jīng)，可穩(wěn)定其功能，降低血管緊張力，擴(kuò)張小血管，能有效改善阿爾茨海默病患者的腦功能。

本研究顯示，治療后，兩組患者神經(jīng)功能受損程度、智力障礙程度和日常生活能力均有所改善，而治療組的改善程度明顯好于對照組。表明單獨(dú)使用加蘭他敏治療阿爾茨海默病有效，而加蘭他敏聯(lián)合尼莫地平治療能更好地改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，提高患者的日常生活自理能力，且能有效改善患者的臨床精神癥狀，值得臨床上借鑒應(yīng)用。本研究的不足之處是臨床樣本量較少，仍需要大量臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。

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