盧轉(zhuǎn)飛，徐雪明，陳明聰，何桂芬

0 引言

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中位于第3位，僅次于胃癌和食管癌，多發(fā)于中年男性[1]。由于該病早期的表現(xiàn)并不典型，多只是肝區(qū)的不適和脹痛，發(fā)病較為隱匿，因此很多患者確診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，多采用以化療為主的綜合治療。愛必妥(西妥昔單抗)是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)的IgG1單克隆抗體，是第一批被批準(zhǔn)上市的靶向單克隆抗體[2]。其作用機(jī)制是通過(guò)特異性地與表皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，抑制已經(jīng)與EGFR結(jié)合的酪氨酸激酶，阻斷其下游的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡以及減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生的作用[3]。順鉑(Cisplain，CDDP)屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，是臨床上運(yùn)用最廣泛的抗腫瘤藥物之一[4]，其具有以下三個(gè)特點(diǎn)，一是抗癌活性高，作用強(qiáng)；二是容易與其他抗癌藥物配伍；三是該藥與其他抗腫瘤藥物交叉耐藥發(fā)生幾率低，容易與其他藥物聯(lián)用。本研究觀察愛必妥聯(lián)合CDDP化療方案治療惡性原發(fā)性肝癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 對(duì)來(lái)我院治療的惡性原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2001年中國(guó)抗癌委員會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且均位于臨床分期標(biāo)準(zhǔn)的中晚期。早期：肝癌癥狀與體征不明確，影像學(xué)檢查CT、B超探查到<5 cm的單個(gè)腫瘤，或雖有2個(gè)腫瘤，但其兩者最大直徑之和≤5 cm；中期：處于早期和晚期之間，一般情況尚可，但出現(xiàn)了肝功能受損或腫瘤增長(zhǎng)的相關(guān)癥狀；晚期：一般情況很差，出現(xiàn)了惡病質(zhì)或腫瘤肝外轉(zhuǎn)移或嚴(yán)重黃疸、腹水等癥狀[6]；患者西妥昔單抗皮試陰性，對(duì)愛必妥及CDDP均無(wú)過(guò)敏；患者以往未進(jìn)行過(guò)其他化療；所有患者均知曉病情和治療方案，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者處于妊娠期；患者出現(xiàn)肝性腦病或肝性昏迷無(wú)法配合治療；患者并發(fā)其他系統(tǒng)惡性腫瘤；患者有活動(dòng)性肺結(jié)核或其他嚴(yán)重感染。參與本次研究的68例患者中，男47例，女21例，年齡40～54歲，平均年齡(47.7±5.9)歲。根據(jù)分層隨機(jī)分組方法分為2組，治療組和對(duì)照組各34例。治療組男24例，女10例，年齡41～53歲，平均年齡(47.4±5.2)歲，平均體重(67.7±10.2)kg；單純型11例，硬化型16例，炎癥型7例；中期21例，晚期13例；單癌灶≤5 cm者18例，>5 cm者6例；多癌灶≤3 cm者5例，>3 cm者5例；伴門脈癌栓者14例。對(duì)照組男23例，女11例，年齡40～54 歲，平均年齡(47.1±5.7)歲，平均體重(68.5±9.8)kg；單純型13例，硬化型l5例，炎癥型6例；中期20例，晚期14例；單癌灶≤5 cm者16例，>5 cm者7例；多癌灶≤3 cm者5例，>3 cm者6例；伴門脈癌栓者16例，兩組患者一般資料如性別、年齡、體重及病程病種等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均在對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上給予靜滴CDDP(南京制藥廠有限公司，批號(hào)：H20103216，規(guī)格：20 mL∶20 mg)30 mg/(m2·d)，在第1天和第8天使用為1個(gè)周期，間隔3周后再使用1個(gè)周期，共2個(gè)周期。治療組在此基礎(chǔ)上給予愛必妥(德國(guó)默克雪蘭諾有限公司，批號(hào)：S20050095，規(guī)格：50 m L∶100 mg)，第1周初始劑量400 mg/m2，以后250 mg/m2，1次/周，共治療8周。治療期間嚴(yán)密觀察患者有無(wú)痤瘡樣皮疹等皮膚過(guò)敏現(xiàn)象或者腹痛腹瀉等消化道反應(yīng)以及其他藥物不良反應(yīng)。

1.3 檢測(cè)項(xiàng)目及方法 分別于治療前及治療8周后抽取患者靜脈血4 mL，用熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)量血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate Transaminase，AST)及白蛋白(Albumin，ALB)，并于治療前及治療后每周抽取患者2 mL靜脈血測(cè)量血清甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)。每2周1次CT觀察兩組患者治療后的緩解情況，按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)治療效果。完全緩解(Complete remission，CR)：CT顯示患者腫瘤病灶消失并至少持續(xù)4周以上；部分緩解(Partial remission，PR)：腫瘤縮小50%以上，并維持1個(gè)月以上，同時(shí)沒(méi)有任何病灶的進(jìn)展或新病灶的出現(xiàn)；穩(wěn)定(Stable disease，SD)：腫瘤病灶縮小<50%，或增大<25%；進(jìn)展(Progressive disease，PD)：病變?cè)龃?5%及以上或出現(xiàn)新病灶[7]?？偩徑饴?RR)=CR+PR，臨床受益率(CBR)=CR+PR+SD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前及治療8周后的肝功能指標(biāo) 治療前，兩組患者肝功指標(biāo)血清ALT、AST及ALB水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療8周后，治療組患者的血清ALT、AST及ALB水平均低于對(duì)照組患者(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前及治療2、4、6、8周后AFP水平 治療前，兩組患者血清AFP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2、4、6、8周后，治療組患者的血清AFP水平低于對(duì)照組患者(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前及治療8周后的肝功能指標(biāo)比較(x±s)

表2 兩組患者治療前及治療2、4、6、8周后的AFP水平比較(x±s，μg/L)

2.3 兩組患者治療8周后的緩解情況及臨床受益率 治療組治療8周后的總緩解率及臨床受益率均高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療8周后的緩解情況及臨床受益率比較(例，%)

3 討論

原發(fā)性肝癌惡性程度較高，常見早期癥狀多為肝區(qū)脹痛和食欲減退，晚期則表現(xiàn)為進(jìn)行性消瘦、發(fā)熱甚至肝性昏迷等嚴(yán)重癥狀，其在我國(guó)的發(fā)病率極高，我國(guó)罹患該病的患者人數(shù)占全世界所有患者的50%以上[8]，極大地威脅著人民的生命健康。由于原發(fā)性肝癌具有隱匿性及高侵襲性等特點(diǎn)，過(guò)去患者被確診時(shí)常已處于中晚期而不能接受根治性手術(shù)治療。隨著近年來(lái)血清甲胎蛋白檢查及普查性B超在高危人群的篩查性體檢中的廣泛運(yùn)用，越來(lái)越多的原發(fā)性肝癌患者在早期肝癌甚至亞臨床肝癌階段就得到診斷，從而可以在早期接受根治性切除術(shù)或肝移植術(shù)，現(xiàn)階段手術(shù)切除仍是根治原發(fā)性肝癌的最好手段[9]。但盡管如此，目前仍然只有10%～30%的原發(fā)性肝癌患者可以接受根治性手術(shù)切除治療，大多數(shù)患者只能選擇化療等其他綜合性治療方法[10]。愛必妥是一類靶向性極強(qiáng)的抗腫瘤藥，通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)達(dá)到阻斷腫瘤細(xì)胞增殖的目的，相較于傳統(tǒng)的化療藥物，該藥具有以下特點(diǎn)：一是該藥可以精確阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖，在最大程度上減輕正常細(xì)胞的損傷；二是愛必妥作為首個(gè)被用于臨床的靶向藥物，其耐受性非常好，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)皮膚過(guò)敏或消化道不適等癥狀，但均在可以耐受的范圍內(nèi)[11]；三是該藥出現(xiàn)耐藥的情況較少，腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(MDR，multi-drug resistance)現(xiàn)象十分普遍，這給腫瘤的藥物治療帶來(lái)了很多困難[12]，而西妥昔單抗則較好地解決了這個(gè)問(wèn)題。CDDP通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞增殖周期誘導(dǎo)其凋亡，自應(yīng)用于臨床以來(lái)已經(jīng)成為腫瘤化療的必備藥物之一[13]。據(jù)相關(guān)研究表明，順鉑不僅可以在體外誘導(dǎo)原發(fā)性肝癌細(xì)胞凋亡，而且可以在體內(nèi)達(dá)到相同效果而起到治療作用[14]。

目前臨床上對(duì)于中晚期已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌患者的治療，多采用綜合治療的模式，包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、無(wú)水酒精注射療法(PEI)、局部放療、全身化療及生物免疫、中醫(yī)中藥治療，盡管治療手段多種多樣，但綜合治療模式的核心仍然是化學(xué)藥物治療。目前對(duì)原發(fā)性肝癌較為有效的藥物以CDDP方案為首選，這種治療方法療效確切，對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞增殖及適當(dāng)緩解患者癥狀有較為滿意的效果，在臨床的使用也證明了該藥對(duì)于延緩中晚期原發(fā)性肝癌進(jìn)展具有一定的作用，但單用CDDP主要有以下兩個(gè)問(wèn)題，一是單用該藥物的耐藥問(wèn)題[15]，由于原發(fā)性肝癌為常見的耐藥腫瘤，一旦發(fā)生對(duì)CDDP的耐藥，其療效便會(huì)大打折扣。甚至少數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為多藥耐藥性，給后續(xù)的治療帶來(lái)極大的困難；二是單用該藥物毒副作用較大，該藥不僅抑制殺傷腫瘤細(xì)胞，也會(huì)抑制或攻擊正常細(xì)胞，導(dǎo)致患者常常出現(xiàn)骨髓抑制或胃腸道反應(yīng)等藥物毒副作用，影響患者的生活質(zhì)量。

本次研究表明，西妥昔單抗通過(guò)特異性地結(jié)合EGFR，抑制與受體同時(shí)結(jié)合的酪氨酸激酶，從而進(jìn)一步抑制由酪氨酸激酶所觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，達(dá)到靶向性地抑制原發(fā)性肝癌腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡的作用，從而使患者血清ALT、AST及ALB大幅下降，說(shuō)明西妥昔單抗能減輕對(duì)正常肝細(xì)胞的損傷并促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。該藥物為首批批準(zhǔn)上市的靶向藥物，在臨床已使用多年，藥敏實(shí)驗(yàn)陰性的患者在使用過(guò)程中很少發(fā)生不適癥狀，本次研究的患者均為藥敏陰性，在使用過(guò)程中均未出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)及消化道不適癥狀等不良反應(yīng)。同時(shí)聯(lián)用CDDP則能通過(guò)減少單一藥物引起的耐藥情況而增加藥物抑制腫瘤增殖的療效，使治療組患者在治療后的每2周的血清AFP水平均較對(duì)照組出現(xiàn)了更大幅度的下降。并且經(jīng)過(guò)8周的治療，治療組的總有效率及臨床受益率分別較對(duì)照組提高，說(shuō)明相較于單用CDDP，愛必妥聯(lián)合CDDP能更大程度地緩解患者病情，提高治療的效果。

綜上所述，應(yīng)用愛必妥聯(lián)合CDDP化療方案治療惡性原發(fā)性肝癌能更好地緩解患者的病情、改善中晚期患者的肝功能以及提高治療的總體效果，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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