張 威，朱弘霞

0 引言

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)是ICU病房常見病原菌，臨床治愈較難，且費用較高，隨著大量新型抗生素的開發(fā)和臨床應用，MRSA所致的醫(yī)院感染有逐年升高趨勢[1-2]，占院內(nèi)金黃色葡萄球菌感染的50%以上，美國醫(yī)療保健流行病學學會(SHEA)最近認為，MRSA是兩種最不受控制的醫(yī)院耐藥菌之一[3]。萬古霉素仍是目前公認的治療MRSA的首選藥物，由于萬古霉素腎毒性明顯，臨床不宜用于老年人或腎功能不全者，同時隨著MRSA和萬古霉素等藥物應用的迅速增加，國外已出現(xiàn)多例耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(Vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)的報道[4-6]，因此，提醒臨床尋找治療MRSA感染的有效藥物勢在必行。夫西地酸鈉(Sodium fusidate)自1962年首次由丹麥Leo公司從梭鏈孢酸脂球菌的發(fā)酵液中提取出來，在臨床使用已超過40年，我國于2005年首次上市。國外研究證實，夫西地酸鈉能有效治療嚴重的金黃色葡萄球菌感染，例如敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎等。對治療皮膚和軟組織葡萄球菌感染、骨與關節(jié)感染、凝固酶陰性葡萄球菌感染、MRSA感染等療效顯著[7]，國內(nèi)體外藥敏結果顯示，其對MRSA具有強的抗菌活性[8-9]。本研究采用隨機對照的研究方法，分析了我院ICU病房分別使用夫西地酸鈉和萬古霉素治療MRSA的安全性和有效性，為臨床提供治療參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇2011年1月至2013年1月入住我院ICU病房，經(jīng)下呼吸道分泌物的病原學檢查均證實存在MRSA感染患者65例，藥敏試驗結果顯示對β-內(nèi)酰胺類及其酶抑制劑、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類及大環(huán)內(nèi)酯類等均耐藥，其中男40例，女25例，年齡53～85歲，平均(58.34±14.67)歲。其中中途退出治療4例，2例因發(fā)生呼吸衰竭而死亡，1例家屬要求放棄治療，1例因病情稍好轉(zhuǎn)后即轉(zhuǎn)入普通病房而停止原治療方案，最后共納入研究病例61份。隨機分為2組，萬古霉素組34例，男24例，女10例，年齡53～81歲，平均(59.87±14.15)歲。夫西地酸鈉組27例，男16例，女11例，年齡55～85歲，平均(56.65±15.28)歲；治療前兩組患者均伴有不同程度的發(fā)熱、咳嗽、咳黃色粘痰、喘息等癥狀，伴高血壓、腦梗死、冠心病、震顫麻痹等1～3種基礎疾病。兩組患者在年齡、性別、部分癥狀和體征、實驗室檢查、并發(fā)癥及合并基礎疾病情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 排除標準 排除意識障礙不能堅持治療者；嚴重肝腎功能不全；活動性肺結核；合并惡性腫瘤；長期使用糖皮質(zhì)激素、嚴重免疫功能紊亂者；對夫西地酸鈉或萬古霉素過敏者。

1.3 治療方法 夫西地酸鈉組給予夫西地酸鈉(0.125 g/支，成都天臺制藥有限公司)0.5 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，3次/d。萬古霉素組給予萬古霉素(0.5 g/支，浙江醫(yī)藥有限公司)1 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，2次/d，兩種藥每次給藥時間>60 min，療程均為5～20 d，具體根據(jù)病情嚴重程度和患者臨床反應而定。兩組患者同時給予：①祛痰平喘(15 mg鹽酸氨溴索注射液溶于5%葡萄糖注射液100 mL，2次/d靜脈滴注；4 mg、100 mL鹽酸溴己新葡萄糖注射液，2次/d靜脈滴注；或孟魯司特鈉片10 mg，每日臨睡前1次口服等)。②降溫(用溫水于四肢、頸部等部位擦拭，或用冰袋置于患者額、枕后、頸、腋及腹股溝等部位行物理降溫；同時可予復方氨基比林注射液肌注等藥物治療)。③營養(yǎng)支持(給予經(jīng)鼻胃管、鼻空腸管補充能量、礦物質(zhì)和維生素的腸內(nèi)營養(yǎng)支持療法，即觀察病情穩(wěn)定后，采用腸內(nèi)營養(yǎng)輸液泵給予全營養(yǎng)低滲性的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑)及吸氧、糾正酸堿及電解質(zhì)平衡等對癥治療。

1.4 觀察指標 觀察記錄治療過程中患者臨床癥狀、體征變化，如體溫、咳嗽、痰量、痰性狀、肺部聽診干濕啰音變化等；觀察用藥過程中的任何不良反應；血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及痰培養(yǎng)檢查；觀察用藥前、治療中及用藥后影像學變化等。

1.5 臨床療效判斷標準 根據(jù)衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》療效判斷標準[10]：①痊愈：臨床表現(xiàn)(癥狀、體征)緩解，X線或CT征象基本恢復正常，致病菌從下呼吸道分泌物中完全清除；②顯效：治療結束后臨床癥狀和體征減輕，X線或CT征象有所吸收，致病菌從下呼吸道分泌物中完全清除；③好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征、影像學或致病菌清除中三項以下有所改善，但不顯著；④無效：治療結束后臨床癥狀和體征及肺部X線征象無明顯變化。臨床有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 細菌療效判斷標準 細菌學評價標準：按消除、部分消除、未消除、替換、再感染5級標準評定，計算細菌清除率。①清除：治療結束后1 d所取標本培養(yǎng)無致病菌存在；②部分清除：原有多種致病菌治療結束后培養(yǎng)僅有1種被清除；③未清除：治療結束后致病菌仍存在；④替換：原始分離的致病菌被清除，但培養(yǎng)出1種新的病原菌，臨床無癥狀且無需治療；⑤再感染：原致病菌被清除，但培養(yǎng)出1種新的病原菌，且需臨床治療。以此計算細菌清除率，細菌清除率=清除細菌株數(shù)/總細菌例數(shù)×100%。

1.7 不良反應評判 治療期間仔細觀察有無不良事件，按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關共5級評定，將肯定有關、很可能有關及可能有關的臨床反應與化驗異常稱為藥物不良反應，計算藥物不良反應發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料比較用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效評價 夫西地酸鈉組治愈10例，治愈率37.04%，臨床總有效22例，有效率81.48%；萬古霉素組治愈13例，治愈率38.24%，臨床總有效29例，有效率85.29%。兩組治愈率和臨床總有效率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床有效性比較(例，%)

2.2 細菌清除率 萬古霉素對34例MRSA清除27例，清除率為79.41%；夫西地酸鈉對27例MRSA清除19例，清除率為70.37%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組細菌清除率比較(例，%)

2.3 安全性比較 萬古霉素共發(fā)生不良反應6例，發(fā)生率17.65%(6/34)，其中出現(xiàn)“紅人綜合征”1例，輕度腎功能損害2例，輸液靜脈炎2例，聽力減退1例；夫西地酸鈉共發(fā)生不良反應3例，發(fā)生率11.1%(3/27)，其中2例為輸液靜脈炎，1例為胃腸道不適，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，所有不良反應經(jīng)對癥處理或停藥后均恢復正常，均無嚴重不良反應發(fā)生。

3 討論

本研究結果顯示，夫西地酸鈉治療ICU病房的MRSA感染臨床有效率和細菌清除率分別為81.48%和70.37%，與萬古霉素比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明夫西地酸鈉治療MRSA的治療效果與萬古霉素相當，可以達到治療重癥MRSA感染的目的。夫西地酸鈉和萬古霉素不良反應發(fā)生率分別為11.11%和17.65%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，但考慮本次納入研究的樣本量太少，差異說服力有限，因此，需進一步擴大樣本量進行比較，以得到更可靠的結論。本研究結果亦顯示，夫西地酸鈉不良反應主要為輸液靜脈炎，無嚴重肝腎毒性和耳毒性，與文獻報道一致[11]。

萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，通過抑制細菌細胞壁合成，破壞細菌細胞膜，改變其通透性，阻止細菌RNA合成，使其DNA無法復制而達到殺菌的目的，與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，盡管國外發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的報道，但我國國內(nèi)尚未出現(xiàn)耐萬古霉素金黃色葡萄球菌，體外藥敏結果顯示其對MRSA的敏感率為100%，因此是目前我國臨床治療MRSA的首選藥。但是萬古霉素進入人體內(nèi)后，90%通過腎臟代謝，主要不良反應為腎毒性、耳毒性、紅人綜合征及過敏反應等，因此，臨床多采用小劑量、短療程及控制輸液速度的方法，以達到減少不良反應發(fā)生的目的。但臨床中發(fā)現(xiàn)，在正常劑量及輸液速度時，也可能出現(xiàn)腎功能損害及“紅人綜合征”等不良反應[12]。本研究結果顯示，34例萬古霉素組均采用正常劑量和輸液速度，但有2例患者出現(xiàn)輕度腎功能損害及1例“紅人綜合征”。近年來臨床采用實時監(jiān)測患者體內(nèi)萬古霉素血藥濃度，以防止藥物體內(nèi)蓄積造成腎臟損害，但對于基層醫(yī)院多不具備監(jiān)測血藥濃度的能力，使萬古霉素不良反應的風險明顯增加，因此，萬古霉素對于老年患者不應作為治療MRSA的首選藥物。

夫西地酸鈉屬于梭鏈孢酸類抗菌藥物，具有抑菌殺菌和抗炎免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，通過干擾延長因子G，阻斷核糖體的易位，從而阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成，對革蘭陽性菌和多種厭氧菌有較強抗菌活性，這種獨特的抗菌機制避免了與其他抗菌藥物的交叉耐藥性，使之能有效抵抗MRSA感染。盡管在國外使用已超過40年，但國內(nèi)臨床應用較少，因此，至今仍保持著對葡萄球菌特別是耐藥金黃色葡萄球菌強大的抗菌活性[13-14]。夫西地酸具有高度脂溶性，在體內(nèi)分布迅速而廣泛，且可透過血腦屏障，在膿液、痰液、軟組織、心臟、骨與死骨、燒傷痂、腦膿腫、眼內(nèi)均超過最低抑菌濃度(0.03～0.16 μg/mL)。文獻報道，在目前對MRSA 有效的藥物中，夫西地酸鈉的最低抑菌濃度(MIC)最低，最易達到殺菌濃度[15]。夫西地酸鈉還具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用，此作用與抑制細胞因子的產(chǎn)生有關，使之更有利于發(fā)揮強大的抗菌活性。國內(nèi)外關于夫西地酸鈉治療MRSA感染的報道較多，均取得良好的治療效果[16-19]。文獻報道，夫西地酸鈉是一種弱酸(pH=5.7)，偏酸的pH值常導致較高的靜脈炎發(fā)生，因此，靜脈痙攣和靜脈炎是最常見的不良反應，無腎毒性和耳毒性[11，20]。夫西地酸鈉幾乎完全通過肝臟代謝或膽汁排泄，不經(jīng)腎臟排泄，因此，幾乎無腎毒性。本研究中27例患者中有2例出現(xiàn)靜脈炎，因此，建議臨床及護理中應控制輸液速度或交替使用不同部位靜脈，防止夫西地酸鈉外滲引起皮膚壞死，同時在發(fā)生靜脈炎前，利用濕熱毛巾進行熱敷，將45～50 ℃的熱毛巾敷蓋在針刺上方5～10 cm處，每次15～20 min，3～4次/d。發(fā)生靜脈炎后24 h內(nèi)用冰塊冷敷穿刺側肢體，24 h后用濕熱毛巾進行熱敷，腫脹疼痛的感覺稍有緩解;同時抬高腫脹患肢，更換穿刺血管，避免再度穿刺已發(fā)生靜脈硬化的血管，須等到癥狀完全消失，血管彈性恢復后才能使用。采取提高靜脈穿刺成功率，減少對穿刺靜脈的物理學損傷，延長靜脈使用時間等預防和質(zhì)量控制措施[21]。

ICU病房多為混合型細菌感染，除常見的金黃色葡萄球菌外，還有腸球菌、凝固酶陰性葡萄球菌等致病菌，同時金黃色葡萄球菌耐藥性較普通病房常見且嚴重，入住ICU病房的患者多較嚴重或復雜，自身免疫力較差，相對于普通病房的患者則治愈難度更大。本文以我院ICU病房的MRSA感染患者為研究對象，分別就夫西地酸鈉和萬古霉素治療MRSA的有效性和安全性進行研究，是對夫西地酸鈉治療MRSA的補充和完善。但本研究缺乏回訪資料，且樣本量較少，因此，需進一步擴大樣本量比較?，F(xiàn)有資料表明，夫西地酸鈉對MRSA感染治療效果與萬古霉素相當，但其不良反應損害程度較萬古霉素輕，因此夫西地酸鈉可作為萬古霉素的有益補充，用于MRSA感染的治療，特別是老年患者或腎功能不全患者，以延緩VRSA的出現(xiàn)。

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