梁 培，張海霞

0 引言

近年來，由于真菌感染的發(fā)病率逐年增加，抗真菌藥物的臨床應(yīng)用也越來越廣泛。多數(shù)抗真菌藥的特異性不強(qiáng)，作用于真菌的同時(shí)也易對宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，不良反應(yīng)已成為限制抗真菌藥在臨床應(yīng)用的重要因素[1]。本文對我院2007-2012年的59例抗真菌藥物不良反應(yīng)(ADR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以供臨床用藥參考。

1 資料與方法

根據(jù)我院2007年1月至2012年12月于藥品ADR監(jiān)測網(wǎng)網(wǎng)上呈報(bào)，經(jīng)江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局評估認(rèn)定后，上報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局的ADR中，檢索出由抗真菌藥物引起的ADR報(bào)告59例，按患者年齡、性別、藥品種類、ADR累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)等進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 性別和年齡情況 59例ADR報(bào)告中，男33例(55.93%)，女26例(44.07%)，性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊吣挲g13～91歲，其中59歲以上年齡段ADR 發(fā)生率最高?；颊吣挲g分布情況見表1。

表1 ADR報(bào)告年齡段分布情況

2.2 ADR涉及藥物統(tǒng)計(jì) 59例ADR報(bào)告中，共涉及4種抗真菌藥，其中吡咯類排在首位，共45例(76.27%)，遠(yuǎn)高于其他類抗真菌藥。引起ADR的藥物種類統(tǒng)計(jì)見表2。

表2 引起ADR 的藥物種類統(tǒng)計(jì)(例，%)

2.3 給藥途徑 59例報(bào)告中，43例由靜脈給藥引起，占72.29%；其次是口服給藥途徑，16例，占27.71%。

2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) ADR累及器官或系統(tǒng)主要是皮膚及其附件、肝膽系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等。見表3。

表3 ADR累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

注：括號內(nèi)為具體藥品名稱及例數(shù)；部分病例報(bào)告同時(shí)累及不同器官系統(tǒng)，故合計(jì)例數(shù)>59

2.7 ADR轉(zhuǎn)歸情況 59例中，痊愈13例(占22.03%)，好轉(zhuǎn)46例(占81.97%)，無死亡病例；對原患疾病影響不明顯54例(占91.53%)，病程延長5例(占8.47%)。均采取相應(yīng)措施，如停藥、應(yīng)用抗過敏藥物、對癥治療等。

3 討論

3.1 從表1可見，我院抗真菌藥物導(dǎo)致的59例ADR中，男性多于女性。ADR可發(fā)生于任何年齡群組，老年患者比例高，其原因可能與老年患者年齡較大，易并發(fā)真菌感染有關(guān)。且抗真菌藥物的主要代謝、排泄器官是肝、腎，老年人的器官隨著年齡增大而逐漸衰退，體內(nèi)調(diào)節(jié)能力及免疫系統(tǒng)變差，故發(fā)生藥物不良反應(yīng)的機(jī)會亦較大[2]。

3.2 靜脈給藥引起的ADR最多。這與靜脈給藥是臨床抗真菌藥最常用的給藥途徑有關(guān)，另外，靜脈滴注給藥時(shí)藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，由于輸液量大、給藥時(shí)間長、配伍復(fù)雜等原因，加之客觀或主觀上在輸液過程中的失誤，均有可能導(dǎo)致不同程度的不良反應(yīng)事件發(fā)生[3]，且由于藥物本身及藥物雜質(zhì)也直接進(jìn)入血液，較易引起ADR。

3.3 吡咯類抗真菌藥系羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制劑，分為咪唑類和三唑類，咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑等；三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑等，系目前臨床應(yīng)用最廣的抗真菌藥[4]。吡咯類抗真菌藥物引起的ADR居首位，這可能與其臨床應(yīng)用最為廣泛有關(guān)。氟康唑、伊曲康唑等三唑類已成為治療深部真菌感染的首選藥物。兩性霉素B抗深部真菌療效確切，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，而兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降，但仍有腎毒性、低鉀血癥等不良反應(yīng)。特比奈芬不良反應(yīng)發(fā)生率約10.5%，最常見的為輕度胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐等[5]?？ú捶覂羰敲绹鳩DA首個(gè)批準(zhǔn)上市的棘白菌素類抗真菌藥，目前已成為抗真菌藥的最后一道防線，療效肯定，不良反應(yīng)少，但其價(jià)格昂貴，限制了其臨床應(yīng)用。

3.4 由表4可知，59例ADR以皮膚及其附件損害和肝損害為主。皮膚及其附件損害的臨床表現(xiàn)易于觀察、診斷，且不易與其他疾病混淆，因此，ADR較多。英國學(xué)者對General Practice Research 數(shù)據(jù)庫中1991-1996年間69 830例20～79歲無肝病史的患者研究后發(fā)現(xiàn)，酮康唑?qū)е赂螕p害的發(fā)生率最高(134.1/10萬人)，其次是伊曲康唑(10.4/10萬人)、特比萘芬(2.5/10萬人)[6]。我院三唑類抗真菌藥物引起肝損害最多，占81.25%(13/16)。幾乎所有的三唑類抗真菌藥都有肝臟毒性，臨床應(yīng)重視該類藥物的肝損害作用，特別是對肝功能不全者須更加謹(jǐn)慎，應(yīng)用三唑類藥物時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測肝功能[7]。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，5例患者的幻聽及聽覺異常均由伏立康唑引起。Pascual等[8]報(bào)道，當(dāng)血藥谷濃度>5.5 μg/mL時(shí)，有5例患者(占31%)出現(xiàn)頭昏或幻覺，而低于此濃度則未出現(xiàn)該項(xiàng)不良反應(yīng)。因此，需對服用伏立康唑的患者的精神狀態(tài)進(jìn)行觀察，有條件的可進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測，杜絕由于血藥濃度過高導(dǎo)致此類不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 結(jié)語

目前，臨床應(yīng)用的抗真菌藥物除棘白菌素類外，均作用于真菌細(xì)胞膜。真菌屬于真核細(xì)胞，抗真菌藥作用于真菌的同時(shí)也易對宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。此外，臨床抗真菌治療時(shí)往往劑量較大、療程較長，使得抗真菌藥的不良反應(yīng)較多，毒性較大。臨床醫(yī)生需掌握各類抗真菌藥的抗菌譜，如：氟康唑的抗菌譜相對較窄，對曲霉菌等真菌活性很低，易產(chǎn)生耐藥性；伏立康唑主要用來治療侵襲性曲霉菌；卡泊芬凈對念珠菌的抗菌作用最強(qiáng)，且對氟康唑、伊曲康唑耐藥菌屬也能產(chǎn)生明顯的抗菌效果等，明確診斷各類真菌病，嚴(yán)格把握用藥指征，合理使用抗真菌藥物，同時(shí)，加強(qiáng)臨床療效的評價(jià)和不良反應(yīng)的監(jiān)測，避免發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

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