崔貞玉，韓素霞

0 引言

目前，ARB與ACEI為治療急性心肌梗死(AMI)的兩類藥物。有關(guān)兩類藥物對AMI后的心血管事件和心臟器質(zhì)性病變的研究結(jié)果并不一致。近年來，國內(nèi)外開展的ARB類藥物治療AMI后心室重構(gòu)的一系列隨機對照臨床試驗的結(jié)果也存在分歧[1-2]。臨床上普遍存在患者無法耐受ACEI的不良反應(yīng)時才使用ARB類藥物。ARB同樣可阻斷RAS系統(tǒng)，ARB是否可向心梗后患者提供與ACEI相當?shù)男呐K保護作用，ARB類藥物是否能取代ACEI類藥物，尚值得進一步研究。本研究應(yīng)用Meta分析的方法，對已有的隨機對照臨床試驗的研究結(jié)果進行綜合分析，評價ARB類藥物在抑制AMI后的心肌重構(gòu)方面是否優(yōu)于ACEI類藥物。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法，文種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 明確診斷的心肌梗死(MI)患者，對病程、研究藥物之外的其他治療和伴隨疾病無限制。

1.1.3 干預措施 試驗組選用ARB類藥物治療，對照組選用ACEI類藥物治療，兩組患者入組前的基本情況和隨訪期間的其他治療情況一致。隨訪及用藥時間≥3個月。

1.1.4 結(jié)局指標 左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、左心室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)。

1.1.5 排除標準 ①低質(zhì)量、研究類型無法確認的研究；②無可用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)明顯錯誤的文獻；③重復發(fā)表的文獻。僅選擇收集數(shù)據(jù)最全、隨訪時間最長的研究納入。

1.2 檢索策略 以“randomized controlled trial”、“random”、“clinical trials”、“group”、“angiotensin-converting enzyme inhibitors”、“ACEI”、“enalapril”、“ramipril”、“perindopril”、“captopril”、“Angiotensin Ⅱ receptor blockers”、“Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers”、“Angiotensin Receptor Antagonists”、“ARB”、“telmisartan”、“irbesartan”、“l(fā)osartan”、“valsartan”、“candesartan”、“myocardial infarction”、“MI”、“AMI”、“stemi”、“nstemi”、“ventricular remodeling”、“l(fā)eft ventricular hypertrophy”、“myocardial remodeling”為英文檢索詞；以“沙坦”、“普利”、“心肌梗死”、“心肌重構(gòu)”、“血管緊張素受體阻斷劑”為中文檢索詞。運用邏輯符、通配符和范圍運算符等制定檢索式，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，計算機檢索MEDLINE、EMbase、PubMed、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI、CBM。根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。手工檢索《中華心血管病雜志》、《中國循環(huán)雜志》、《臨床心血管雜志》等心血管類權(quán)威雜志。檢索范圍包括從參考文獻中篩選。檢索時限為從建庫至2013年4月。

1.3 文獻篩選 由2名研究者獨立閱讀初檢文章的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的研究后，瀏覽可能符合納入標準的研究全文，判斷是否符合納入和排除標準，并交叉核對納入的文獻。如有分歧，討論或聽取第3位研究人員的意見解決。

1.4 資料提取 由2名研究者按預先設(shè)計的表格提取資料，提取出的數(shù)據(jù)進行交叉核對后總結(jié)出相關(guān)的數(shù)據(jù)表格。使用Kappa值計算一致性，如有分歧，經(jīng)討論達成一致或聽取第3位研究人員的意見解決。數(shù)據(jù)提取包括納入研究的患者的基本信息和與本次二次研究相關(guān)的結(jié)局指標的數(shù)據(jù)提取。患者的基本信息用表格形式列出；其結(jié)局指標的數(shù)據(jù)皆為二分類變量資料，分別提取兩組的樣本量及結(jié)局指標的均數(shù)、標準差。

1.5 方法學質(zhì)量評價 根據(jù)Jadad評分法(5分)+隨機化隱藏(2分)進行方法學質(zhì)量評價。Jadad評分主要內(nèi)容包括：①隨機分組序列的產(chǎn)生方法(2分)；②雙盲法(2分)；③退出與失防(1分)。其中1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。質(zhì)量評價由2位評價員獨立進行并交叉核對，如有分歧，討論或聽取第3位研究人員的意見解決。

1.6 統(tǒng)計學分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量采用標準均數(shù)差(MD)及其95% CI表示，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95% CI表示。用Cochrane Q檢驗檢測各臨床隨機對照試驗研究結(jié)果的異質(zhì)性。當I2值超過25%、50%、75%時，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質(zhì)性。各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.1)時，用固定效應(yīng)模型計算其合并效應(yīng)量。一般認為，當I2>50%，提示存在實質(zhì)性的異質(zhì)性。若發(fā)現(xiàn)各研究結(jié)果間存在實質(zhì)性異質(zhì)性時(I2>50%，P<0.1)，應(yīng)分析其異質(zhì)性的來源：如不存在臨床異質(zhì)性，則可采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析；如果存在較大臨床異質(zhì)性，則只可進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果 根據(jù)制定好的檢索式初檢得到相關(guān)文獻2 339篇，通過瀏覽文獻題目和摘要后排除2 104篇，仔細閱讀全文后，根據(jù)納入和排除標準，進一步排除文獻226篇，最終納入9項研究[3-11]，共1 110例患者。納入的9個RCT中，ARB組與ACEI組之間年齡、性別等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 納入研究的基本特征 見表1、表2。2項研究的研究地區(qū)為中國[3,6]，6項來自日本[4-5,7,9-11]，1項來自巴西[8]。9個研究的研究對象均為AMI患者，其中有6個均限定為PCR術(shù)后的AMI[4-6,9-11]，5個為前壁的AMI[3,6-8,11]，3個為首次AMI[3,7,11]。伴隨疾病的報道中，8項研究的研究對象均伴有糖尿病[3-8,10-11]，分別有7項伴隨高血壓、吸煙史[3-4,6-8,10-11]，6項伴隨高血脂[3-4,6-7,10-11]，2項伴隨病變血管[4-5]，有1項伴隨心衰、心絞痛和肥胖[3-4,7]。

表1 納入研究的基本特征

注：T.試驗組，C.對照組，下同

表2 納入研究的治療措施

2.3 納入研究的方法學質(zhì)量評價見表3。其中質(zhì)量評價為5分和6分的高質(zhì)量文獻各2篇，4分文獻1篇，2分和3分文獻各2篇。

表3 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 結(jié)果指標用超聲心動圖來測量 ①左心室射血分數(shù)：共納入4項研究[3,5-6,11]。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，6項研究無異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ARB與ACEI對左心室射血分數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.28，95% CI(-1.92，1.35)，P=0.73，見圖1]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室射血分數(shù)的療效相當。

圖1 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室射血分數(shù)的療效比較(超聲)

②左心室收縮末期容積指數(shù)：共納入3項研究[3,5-6]。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，3項研究無異質(zhì)性(P=0.34，I2=7%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ARB與ACEI對左心室收縮末期容積指數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.27，95% CI(-1.46，2.00)，P=0.76，見圖2]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當。③左心室舒張末期容積指數(shù)：共納入4項研究[3,5-6,11]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，4項研究無異質(zhì)性(P=0.26，I2=25%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ARB與ACEI對左心室收縮末期容積指數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=1.61，95% CI(-1.12，4.33)，P=0.25，見圖3]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當。

2.4.2 結(jié)果指標通過左心室造影來測量 ①左心室射血分數(shù)：共納入5項研究[4,7-10]。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，6項研究的異質(zhì)性較大(P=0.00，I2=96%)，但各項研究的基線基本相同，不存在臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型以減小其統(tǒng)計學異質(zhì)性。結(jié)果顯示，ARB與ACEI對左心室射血分數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.36，95% CI(-1.68，0.97)，P=0.60，見圖4]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室射血分數(shù)的療效相當。

敏感性分析：固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型的結(jié)果相近似，表明本研究Meta分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。排除2個樣本量較小的研究[4,8]，敏感性分析顯示，其余3項研究的合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.02，95% CI(-2.76，0.72)，P=0.25]，故認為樣本量大小并不影響Meta分析的結(jié)果。若只納入伴隨疾病為高血壓/高血脂/糖尿病、危險因素為吸煙的研究[4,7,10]，其結(jié)果仍顯示ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當[WMD=-0.35，95% CI(-2.21，1.51)，P=0.71]，故認為伴隨疾病對心肌梗死后左心室射血分數(shù)的影響不大。結(jié)果穩(wěn)定可靠。

圖2 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效比較(超聲)

圖3 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室舒張末期容積指數(shù)的療效比較(超聲)

圖4 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室射血分數(shù)療效的比較(造影)

②左心室收縮末期容積指數(shù)：共納入5項研究[4,7-10]。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，5項研究的異質(zhì)性較大(P=0.00，I2=96%)，但各項研究的基線基本相同，不存在臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ARB與ACEI對左心室收縮末期容積指數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.30，95% CI(-2.45，1.84)，P=0.78，見圖5]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當。

敏感性分析：固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型的結(jié)果相似，表明本研究Meta分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。排除2個樣本量較小的研究[4,8]，敏感性分析顯示，其余3項研究的合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計學意義[WMD=0.54，95% CI(-3.32，4.41)，P=0.78]，故認為樣本量大小并不影響Meta分析的結(jié)果。若只納入伴隨疾病為高血壓/高血脂/糖尿病、危險因素為吸煙的研究[4,7,10]，其結(jié)果仍顯示ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當[WMD=-1.05，95% CI(-5.26，3.16)，P=0.63]，故認為伴隨疾病對心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的影響不大。

圖5 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)療效的比較(造影)

③左心室舒張末期容積指數(shù)：共納入4項研究[4,7-8,10]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，4項研究的異質(zhì)性較大(P=0.00，I2=97%)，但各項研究的基線基本相同，不存在臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ARB與ACEI對左心室收縮末期容積指數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-2.18，95% CI(-5.06，0.71)，P=0.14，見圖6]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當。

敏感性分析：固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型的結(jié)果相似，表明本研究Meta分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。排除1個樣本量較小的研究[10]，行敏感性分析顯示，其余3項研究的合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計學意義[WMD=-2.30，95% CI(-5.35，0.74)，P=0.14]，故認為樣本量大小并不影響Meta分析的結(jié)果。若只納入伴隨疾病為高血壓/高血脂/糖尿病、危險因素為吸煙的研究[4,7,10]，其結(jié)果仍顯示ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當[WMD=-2.45，95% CI(-7.84，2.94)，P=0.37]，故認為伴隨疾病對心肌梗死后左心室射血分數(shù)的影響不大。

圖6 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室舒張末期容積指數(shù)療效的比較(造影)

3 討論

在ARB類藥物抑制AMI后的心肌重構(gòu)方面，本研究結(jié)果顯示，ARB類藥物改善急性心肌梗死后的左心室射血分數(shù)、左心室收縮末期容積指數(shù)和左心室舒張末期容積指數(shù)的療效與ACEI相當，兩組的結(jié)果差異均無統(tǒng)計學意義。本結(jié)果與現(xiàn)有的兩大比較ARB與ACEI類藥物隨機對照試驗結(jié)果較一致[2]。本次分析中，雖然研究的結(jié)果指標與上述兩項研究不同，但研究結(jié)果與OPTIMAAL和VALIANT研究基本一致。OPTIMAAL研究結(jié)果未能證明，對于心肌梗死后的患者，血管緊張素Ⅱ拮抗劑-氯沙坦比ACE抑制劑-卡托普利的效果更好。而本研究結(jié)果顯示，卡托普利的效果可能更好，氯沙坦的耐受性更好。OPTIMAAL研究既未證實氯沙坦優(yōu)于卡托普利，也未能證實氯沙坦不劣于卡托普利[2,12]。而迄今最大規(guī)模的心?；颊呱嫜芯俊猇ALIANT研究，在不能認為纈沙坦較卡托普利更有效的前提下，進一步進行了非劣效性檢驗，結(jié)果顯示，組間總病死率和復合終點(心血管死亡、復發(fā)心肌梗死和因心力衰竭住院)無明顯差異，非劣效性分析顯示，纈沙坦在降低病死率方面至少與卡托普利等效，但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于卡托普利，首次證實了ARB改善急性心?；颊呱媛首饔门cACEI相當[14-15]。這為纈沙坦用于心梗治療提供了確切的證據(jù)，為治療心梗提供了新的選擇依據(jù)。依據(jù)VALIANT研究結(jié)果，2004年美國心肌梗死防治指南已將“在臨床或X線胸片有心力衰竭征象或LVEF≤40%且能耐受ACEI的ST段抬高的心肌梗死患者中以ARB代替ACEI”列為Ⅱa類證據(jù)。在此基礎(chǔ)上，ARB類藥物引起了研究者更多的關(guān)注。針對ARB類藥物目前已有相關(guān)的循證類證據(jù)，本分析基本結(jié)果與其一致，但ARB類藥物改善心肌梗死后心室重塑的證據(jù)尚顯不足[12-17]。本研究著重比較了ARB類藥物與ACEI類藥物治療心室重構(gòu)的標志性指標，為急性心肌梗死后一系列由心室重構(gòu)引起的并發(fā)癥進一步明確了治療方法。

本研究存在一定的局限性。首先，納入本研究的ACEI類藥物包括依那普利、培哚普利、泉多普利、賴諾普利、莫替普利、阿拉普利和咪唑普利，ARB類藥物包括氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦和坎地沙坦，而每一類藥物不是等效的，且不同研究間同一種藥物的使用劑量不同，有可能會對本研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。其次，納入研究中患者的疾病狀態(tài)、伴隨疾病也不完全相同，對療效有影響。第三，納入研究的基礎(chǔ)用藥種類不同，使用頻率和劑量也不完全相同。第四，部分納入研究對于隨機方法、隱藏分組、盲法等報告不清楚，盡管分析時已剔除了質(zhì)量較低的文獻，但納入的各個研究的質(zhì)量依然有差別。第五，納入病例數(shù)量有限，可能是陰性結(jié)果的一部分原因，且中國和日本等亞洲國家居多，有一定的地域偏倚。本研究提示，ARB類藥物與ACEI類藥物均可用于急性心肌梗死后的預后治療，但是仍然需要全球性的、病例數(shù)量較大的、設(shè)計嚴謹?shù)呐R床隨機對照試驗進一步驗證。

本Meta分析顯示，對于心肌梗死的患者，ARB類藥物改善其心室重構(gòu)的療效并不弱于ACEI。但是目前ARB類藥物的臨床證據(jù)數(shù)量尚不如ACEI，故ARB類藥物基礎(chǔ)理論上的優(yōu)勢并未能轉(zhuǎn)換成臨床獲益，ACEI類藥物仍作為治療心肌梗死的首選。目前需要更多的大型臨床隨機對照試驗性研究來進一步確定ARB類藥物的臨床效應(yīng)，明確ARB類藥物對心血管疾病的作用，使其更好地應(yīng)用于臨床。

參考文獻：

[1] Cohn JN,Tognoni G.A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure[J].N Engl J Med,2001,345(23):1667-1675.

[2] Dickstein K,Dickstein K,Kjekshus J,et al.Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction:the OPTIMAAL randomized trial[J].Lancet,2002,360(9335):752-760.

[3] 趙曉燕,張艷,楊培靈,等.聯(lián)合應(yīng)用培哚普利和氯沙坦改善心肌梗死后左室重構(gòu)和心功能的臨床研究[J].中國病例生理學雜志,2010,26(9):1708-1712.

[4] Yokota T,Osanai T,Hanada K,et al.Effects of telmisartan on markers of ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction:comparison with enalapril[J].Heart Vessels,2010,25(6):460-468.

[5] Miyazaki S,Kasai T,Miyauchi K,et al.Changes of matrix metalloproteinase-9 level is associated with left ventricular remodeling following acute myocardial Infarction Among Patients Treated With Trandolapril,Valsartan or Both[J].Circ J,2010,74(6):1158-1164.

[6] Li L,Liu Rr,Zhao XY,et al.Effects of combination therapy with perindopril and losartan an left ventricular remodelling in patients with myocardial infaction[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2009,36(7):704-710.

[7] Suzuki H,Geshi E,Nanjyo S,et al.Inhibitory effect of valsartan against progression of left ventricular dysfunction after myocardial infarction[J].Circ J,2009,73(5):918-924.

[8] Maia LN,Nicolau JC,Vítola JV,et al.Prospective evaluation comparing the effects of enalapril and losartan in left ventricular remodeling after acute myocardial infarction[J].Am Heart J,2003,145(6):E21.

[9] Onodera H,Matsunaga T,Tamura Y,et al.Enalapril suppresses ventricular remodeling more effectively than losartan in patients with acute myocardial infarction[J].Am Heart J,2005,150(4):689.

[10]Suzuki H,Kusuyama T,Omori Y,et al.inhibitory effect of candesartan cilexetil on left ventricular remodeling after myocardial infarction[J].Int Heart J,2006,47(5):715-725.

[11]Tani S,Nagao K,Anazawa T,et al.Effects of enalapril and losartan in left ventricular remodeling after acute myocardial infarction:a possible mechanism of prevention of cardiac events by angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in high-risk myocardial infarction[J].Inter Med,2009,48(11):877-882.

[12]M?ller JE,Dahlstr?m U,G?tzsche O,et al.Effects of losartan and captopril on left ventricular systolic and diastolic function after acute myocardial infarction:Results of the Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan(OPTIMAAL)echocardiographic Substudy[J].Am Heart J,2004,147(3):494-501.

[13]Pfeffer MA,McMurray J,Velazquez EJ,et al.Valsartan,captopril,or both in myocardial infarction complicated by heart failure,left ventricular dysfunction,or both[J].N Engl J Med,2003,349(20):1893-1906.

[14]McMurray J,Solomon S,Pieper K,et al.The effect of valsartan,captopril,or both on atherosclerotic events after acute myocardial infarction:an analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial(VALIANT)[J].J Am Coll Cardiol,2006,47(4):726-733.

[15]Savarese G,Costanzo P,Cleland JG,et al.a Meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(2):131-142.

[16]王新,鄭波波.ACEI聯(lián)合ARB治療慢性心力衰竭的Meta分析[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志,2011,3(5):336-343.

[17]劉錫燕,蘇立,殷躍輝,等.血管緊張素受體阻滯劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療冠心病患者有效性與安全性的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學雜志,2012,12(10):1213-1222.