尹 月，邱新野，付桂英，吳 坤，牛文敬，張婉璐，任文靜，馬 吉，韓 銳，賈立華*

0 引言

化療和放療都是治療惡性腫瘤的主要手段，而化療所致惡心、嘔吐(CNIV)則是最常見不良反應(yīng)之一，給患者造成了身心上的巨大痛苦。急性惡心、嘔吐可導(dǎo)致患者脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良，嚴(yán)重者可因消化道黏膜損傷而發(fā)生出血、感染甚至死亡。合理使用止吐藥，對放化療患者順利治療起到關(guān)鍵作用。使用不足會使患者的惡心、嘔吐不能得到很好的控制，過量使用則會產(chǎn)生一定的藥物不良反應(yīng)，同時也大大增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，抗腫瘤輔助用藥5-HT3受體拮抗劑是控制放化療導(dǎo)致惡心嘔吐癥狀的主要藥物。為了解5-HT3受體拮抗劑的使用情況，本研究對我院2013年2-6月使用該類藥物的住院醫(yī)囑進(jìn)行點評，并對其合理性作出評價和分析，從而推動我院臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 利用醫(yī)院計算機(jī)信息系統(tǒng)(HIS)，每月調(diào)取腫瘤患者使用5-HT3受體拮抗劑的住院病例進(jìn)行專項點評，自2013年2-6月共點評3 309例病歷。

1.2 專項點評對象 依據(jù)《臨床用藥須知》(2010年版)[1]，將我院藥品目錄中所有5-HT3受體拮抗劑藥物列入專項點評對象，按照藥品通用名，包括鹽酸格拉司瓊、注射用鹽酸托烷司瓊、甲磺酸多拉司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸昂丹司瓊及鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液。

1.3 用藥合理性評判標(biāo)準(zhǔn) 主要根據(jù)《NCCN止吐臨床實踐指南(v2.2011)》[2]、2011年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)[3]《腫瘤患者止吐藥應(yīng)用指南》、2011年《多國癌癥支持治療學(xué)會(MASCC)/歐洲腫瘤學(xué)會(ESMO)[4]止吐指南》、2012年《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)止吐臨床實踐指南》、《臨床用藥須知》(2010年版)及藥品說明書等文獻(xiàn)資料擬定每個品種專項處方點評標(biāo)準(zhǔn)。包括每個品種的適應(yīng)證、用法用量、相互作用、禁忌證和注意事項。對其共性進(jìn)行分析并總結(jié)，為點評方法提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.4 干預(yù)措施 ①發(fā)放《NCCN止吐臨床實踐指南(v2.2011)》，并深入各腫瘤科室進(jìn)行止吐藥物合理應(yīng)用宣講；②利用局域網(wǎng)內(nèi)的騰訊通及時與醫(yī)生進(jìn)行溝通；③通過制作醫(yī)院合理用藥工作反饋登記表，及時與科室進(jìn)行點評結(jié)果的反饋，對近期發(fā)現(xiàn)的不合理使用問題，實時干預(yù)并給予針對性改進(jìn)意見；④將止吐藥使用情況納入每月醫(yī)療質(zhì)量管理考評；⑤重點關(guān)注止吐藥ADR的上報和評價工作，及時向相關(guān)科室反饋信息。

2 醫(yī)囑點評的主要內(nèi)容

醫(yī)囑點評的主要內(nèi)容包括化療藥物的致吐風(fēng)險分級、止吐藥物使用品種、使用時機(jī)及療程的選擇等?；颊叩膫€體差異是影響化療相關(guān)惡心嘔吐(CINV)發(fā)生的重要因素，包括年齡、性別、酒精攝入耐受量、化療前飲食及暈動癥等，通常年齡較輕、女性、酒量差、既往妊娠嘔吐程度嚴(yán)重、既往CINV控制不良的患者及焦慮不安情緒者發(fā)生惡心、嘔吐的風(fēng)險增大[5]。但是化療藥物的種類、劑量和給藥方法是決定CINV發(fā)生的最重要的因素。所以，準(zhǔn)確充分地了解化療藥物的種類及方案的致吐風(fēng)險對于有效防治CINV就顯得尤為重要。根據(jù)《NCCN止吐臨床實踐指南(v2.2011)》及我院常用化療藥物品種，對化療藥物止吐風(fēng)險進(jìn)行分級，主要分為高、中、低、極低四級?；熎陂g止吐藥物使用品種、使用時機(jī)及療程的選擇主要參照《NCCN止吐臨床實踐指南(v2.2011)》[2]的規(guī)定。

3 結(jié)果

3.1 點評藥物的基本情況 我院2013年2-6月5-HT3受體拮抗劑使用量由高到低依次為：鹽酸格拉司瓊注射液(3 mg，寧波天衡)、注射用鹽酸托烷司瓊(5 mg)、甲磺酸多拉司瓊注射液(12.5 mg)、注射用鹽酸托烷司瓊(2 mg)、鹽酸昂丹司瓊注射液(4 mg)、鹽酸帕洛諾司瓊注射液(0.25 mg)、鹽酸格拉司瓊注射液(3 mg，山西普德)、鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液(100 mL)。

3.2 各科室不合理用藥醫(yī)囑點評分布情況及所占百分比 自2013年2-6月，共審查病例3 309例，使用5-HT3受體拮抗劑各科室的病例數(shù)及百分比情況見表1。

表1 2013年2-6月各科室不合理醫(yī)囑點評分布情況及比例(例)

3.3 各科室5-HT3受體拮抗劑不合理使用率趨勢情況 見表2。

表2 2013年2-6月抗腫瘤輔助用藥(5-HT3受體拮抗劑)不合理使用率趨勢(%)

由表2可以看出，肺部腫瘤科、淋巴腫瘤科不合理使用率連續(xù)5個月呈下降趨勢，乳腺腫瘤科、消化道腫瘤科及放療科6月份不合理使用率較點評前亦有明顯的下降趨勢；5個科室總的不合理使用率由2月份的89.70%下降至25.26%，合理率達(dá)75%(見圖1)。

4 醫(yī)囑點評結(jié)果

4.1 重復(fù)用藥 在審查3 309例病例中，有275例同時使用兩種5-HT3受體拮抗劑，占總病例數(shù)的8.31%。如一例左乳癌患者，女，35歲，此次給予多柔比星+環(huán)磷酰胺化療方案；既往有嘔吐史，入院期間情緒焦慮較重，給予鹽酸帕洛諾司瓊聯(lián)合多拉司瓊控制惡心嘔吐。多柔比星屬于高度致吐風(fēng)險藥物，環(huán)磷酰胺(≤1 500 mg/m2)屬于中度致吐風(fēng)險藥物，臨床止吐治療主要根據(jù)藥物的致吐風(fēng)險及患者因素選擇，并由最高催吐風(fēng)險藥物來評估患者的致吐風(fēng)險，故該患者屬于高度致吐風(fēng)險。推薦使用5-HT3受體拮抗劑，可任選其一。藥師點評：該病例同時使用2種5-HT3受體拮抗劑，作用機(jī)制相同，屬于重復(fù)用藥。若一種5-HT3受體拮抗劑不能很好地控制惡心嘔吐癥狀，可加用勞拉西泮或質(zhì)子泵抑制劑以增強(qiáng)止吐效果。

圖1 2013年2-6月腫瘤各科室及全院止吐藥不合理使用率趨勢圖

4.2 超療程用藥 在審查的3 309例病例中，有55例存在超療程用藥，占總病例數(shù)的1.66%。有一例左肺癌并腦轉(zhuǎn)移患者，女，63歲，給予吉西他濱+順鉑全身化療，無暈動癥，無妊娠及化療嘔吐史，化療期間，給予托烷司瓊進(jìn)行止吐。藥師點評：該化療方案選用托烷司瓊是正確的，但該藥說明書用法用量中明確規(guī)定“在任何化療周期中，鹽酸托烷司瓊最多應(yīng)用6 d”，該病例此次化療共使用托烷司瓊10 d，超過說明書用藥療程，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照說明書下達(dá)醫(yī)囑，以保證用藥的安全性。還有一例宮頸癌Ⅱb期患者，女，49歲，無妊娠及化療嘔吐史，入院期間行紫杉醇+順鉑(≤50 mg/m2)方案，結(jié)合各指南可知該患者屬于中度致吐風(fēng)險?；熎陂g連續(xù)2 d給予鹽酸帕洛諾司瓊止吐治療。藥師點評：選擇該藥進(jìn)行惡心嘔吐的治療是合適的，但是值得注意的是，帕洛諾司瓊不同于其他5-HT3受體拮抗劑，其具有更高的與受體結(jié)合的能力和更長的半衰期，應(yīng)用于中度致吐風(fēng)險化療的Ⅲ期臨床表明，帕洛諾司瓊可能優(yōu)于其他的5-HT3受體拮抗劑，故不推薦在化療期間每天使用帕洛諾司瓊，應(yīng)在第1、3、5天使用。2009年多國癌癥支持性協(xié)會/歐洲腫瘤內(nèi)科大會(MASCC/ESMO)指南推薦接受中度致吐化療(MEC)的患者首選帕洛諾司瓊[6-7]，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和使用周期。

4.3 超劑量用藥 在審查的3 309例病例中，有26例存在超劑量用藥，占審查病例總數(shù)的0.79%。如患者，男，55歲，右肺小細(xì)胞癌，在給予依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療方案期間給予注射用鹽酸托烷司瓊5 mg，2次/d，靜滴。藥師點評：托烷司瓊說明書用法用量中明確規(guī)定“成人推薦劑量為5 mg/d，1次/d”，該患者使用托烷司瓊5 mg，2次/d，屬超過說明書劑量用藥。

4.4 超級別用藥 在審查的3 309例病例中，27例存在超療程用藥，占審查病例總數(shù)的0.82%。如肝癌并腦轉(zhuǎn)移患者，男，47歲，既往無飲酒史、無化療嘔吐史，未出現(xiàn)焦慮等情緒，口服甲苯磺酸索拉菲尼片進(jìn)行靶向治療，服藥期間出現(xiàn)持續(xù)性的惡心嘔吐，給予鹽酸托烷司瓊進(jìn)行惡心、嘔吐控制。索拉菲尼片屬于極低-低度致吐風(fēng)險藥物，故該患者屬于極低-低度致吐風(fēng)險。藥師點評：綜合各指南規(guī)定，對極低-低度致吐風(fēng)險化療時，不推薦使用5-HT3受體拮抗劑，若出現(xiàn)惡心嘔吐，推薦使用甲氧氯普安、氟哌啶醇等，必要時聯(lián)合勞拉西泮、H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑，同時藥師考慮該患者存在腦轉(zhuǎn)移，建議醫(yī)生進(jìn)行鑒別診斷，故藥師認(rèn)為該病例使用注射用鹽酸托烷司瓊進(jìn)行止吐治療，屬超級別用藥。藥師提出的建議，得到了醫(yī)生采納。藥師在該患者下一周期化療進(jìn)行隨訪，并未出現(xiàn)惡心嘔吐等癥狀。

4.5 違反藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則 在審查的病例中有多例存在違反藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則。如患者，女，37歲，既往有暈車史，入院后給予表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺(≥1 500 mg/m2)化療方案，依據(jù)藥物致吐風(fēng)險分級，該患者屬于高度致吐風(fēng)險。該患者在化療期間選用注射用鹽酸托烷司瓊4 mg，2次/d(4 mg，單價為2 mg×50.7元=101.4元，計202.8元/d)，而注射用鹽酸托烷司瓊1次/d(5 mg，單價為77.4元，計77.4元/d)，結(jié)合該病例并從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，如2 mg托烷司瓊不能很好地控制嘔吐，推薦選用注射用鹽酸托烷司瓊(5 mg)進(jìn)行化療期間的止吐治療，可為患者節(jié)省125元/d。

5 總結(jié)

通過此次腫瘤科5-HT3受體拮抗劑的專項點評，其合理率較點評前提升了60%，但仍存在用藥過度的情況。藥師對化療期間合理使用止吐給出幾點建議：①明確具有致吐風(fēng)險的化療方案。因具有最高致吐風(fēng)險的化療藥物決定了整個治療的致吐水平。②預(yù)防性止吐治療至關(guān)重要。主要是遲發(fā)性嘔吐往往被低估。因此，必須在化療前應(yīng)精心制定預(yù)防第3～5 d嘔吐的方案。③對于遲發(fā)性的CINV，有必要進(jìn)行鑒別診斷(如腦轉(zhuǎn)移瘤等)。④最后，建議醫(yī)生合理選擇多種神經(jīng)遞質(zhì)通路的止吐方案，以加強(qiáng)患者的止吐效果，避免通過增加5-HT3受體拮抗劑的劑量、療程甚至聯(lián)合使用2種5-HT3受體拮抗劑控制嘔吐，并應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和使用周期。

目前我院藥學(xué)部主要利用局域網(wǎng)內(nèi)的騰訊通、舉辦合理用藥講座或制作醫(yī)院合理用藥工作反饋登記表，并及時與科室進(jìn)行點評結(jié)果的反饋，提升各科室醫(yī)生的業(yè)務(wù)知識，普及合理用藥意識，得到了臨床科室的認(rèn)可。但仍存在部分醫(yī)生不能夠嚴(yán)格按照藥品說明書及相關(guān)指南下達(dá)醫(yī)囑，故建立健全住院醫(yī)囑檢查和管理制度對提高住院醫(yī)囑的合理性是非常必要的[8]。我們將安排專職臨床藥師負(fù)責(zé)抗腫瘤輔助藥物住院醫(yī)囑點評，采取擴(kuò)大醫(yī)囑點評范圍，同時增加點評病例數(shù)的方法，增加科室覆蓋面，以監(jiān)控醫(yī)生不合理用藥，發(fā)現(xiàn)問題及時進(jìn)行“事中干預(yù)”，規(guī)范醫(yī)生處方行為，保證用藥合理率。

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