郭鵬介評

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061）

使用種系追蹤技術(shù)，美國斯坦福大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，膀胱黏膜的一種細(xì)胞，可能導(dǎo)致大多數(shù)的浸潤性膀胱癌病例；這項(xiàng)在小鼠中完成的研究首次指出一種正常的細(xì)胞類型可以導(dǎo)致浸潤性的膀胱癌；也第一次證實(shí)了大多數(shù)膀胱癌及相關(guān)癌前病變是由一種細(xì)胞所引起，揭示了許多人類膀胱癌治療后復(fù)發(fā)的原因。這些研究成果最近發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》雜志上（SHIN K，LIM A，ODEGAARD JI，et al.Nature Cell Biology，2014，16：469－478）。

2011年，論文的主要作者們已發(fā)現(xiàn)膀胱中的一種細(xì)胞類型能夠在器官感染或損傷后完全取代其黏膜，它能生成多種細(xì)胞類型，也能夠自我更新，表明它其實(shí)是一種膀胱干細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)這一來自膀胱上皮基底層的細(xì)胞，利用了一種叫做sonic hedgehog（Shh）的蛋白來與膀胱中的其他細(xì)胞對話，刺激了細(xì)胞增殖并特化為其他細(xì)胞類型（SHIN K，LEE J，GUO N，et al.Nature，2011，472：110－114）。

以往的研究表明基底細(xì)胞可能在膀胱癌中起作用，研究人員采用了一種無偏倚的方法開發(fā)出的小鼠模型更接近地模擬了人類器官中發(fā)生的事件：作者們使用BBN（一種膀胱特異性致癌劑），放在小鼠飲用水中來誘導(dǎo)尿路上皮（覆蓋在膀胱管腔的簡單移行性上皮）發(fā)生突變。BBN 是煙草中的一種致癌成分，而吸煙實(shí)質(zhì)上增加了患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。通過飲水將小鼠膀胱接觸BBN 3到4個(gè)月后，其膀胱損傷類似于人類膀胱原位癌，并且到處理6個(gè)月時(shí)進(jìn)展為肌肉侵襲性損傷。

利用這一模型，研究人員開始了兩項(xiàng)重要實(shí)驗(yàn)。在第一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，他們通過塔莫西芬（tamoxifen）誘導(dǎo)Cre－Lox方法標(biāo)記基底Shh 表達(dá)細(xì)胞（作者認(rèn)為可能是干細(xì)胞），這些細(xì)胞及其后代表達(dá)綠色熒光蛋白；他們想觀察這些細(xì)胞在暴露于BBN 的動物體內(nèi)會發(fā)生什么。在第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，他們利用遺傳技術(shù)使基底Shh表達(dá)細(xì)胞被內(nèi)毒素殺死，然后暴露于BBN。

在第一種情況下，他們看到了一些令人吃驚的結(jié)果：在暴露于BBN 幾個(gè)月內(nèi)，幾乎整個(gè)膀胱黏膜都標(biāo)記上了綠色熒光蛋白，表明這些細(xì)胞是由基底Shh表達(dá)細(xì)胞繁衍而來。當(dāng)移植到其他免疫缺陷小鼠體內(nèi)時(shí)，這些標(biāo)記細(xì)胞能生成膀胱癌，而不表達(dá)Shh的細(xì)胞則不能生成膀胱癌。這表明膀胱基底Shh表達(dá)細(xì)胞是腫瘤擴(kuò)散細(xì)胞。

在第二種情況下，在選擇性殺死基底Shh 表達(dá)干細(xì)胞的動物體內(nèi)沒有腫瘤發(fā)生。SHIN 表示：“現(xiàn)在我們獲得了兩項(xiàng)證據(jù)表明，膀胱干細(xì)胞單獨(dú)導(dǎo)致了腫瘤發(fā)生。當(dāng)我們標(biāo)記這些膀胱干細(xì)胞時(shí)，這些腫瘤也被標(biāo)記。當(dāng)我們?nèi)コ@些干細(xì)胞時(shí)，BBN 處理后沒有腫瘤形成。”

接下來，研究小組使用“彩虹小鼠”模型，在這種小鼠中綠色熒光蛋白在所有細(xì)胞表達(dá)，而其他熒光蛋白在不同細(xì)胞中可由塔莫西芬誘導(dǎo)表達(dá)，來解答膀胱癌是由一種或多種這樣的膀胱干細(xì)胞發(fā)生遺傳改變所導(dǎo)致這一問題；結(jié)果表明，是單個(gè)細(xì)胞的后代接管了整個(gè)膀胱黏膜，以一種在其他器官中未見到的方式排擠了它的鄰居。

論文主要作者BEACHY 教授表示：“在這項(xiàng)研究中我們得到了一個(gè)重要的教訓(xùn)。在處理一個(gè)已充分生長的腫瘤時(shí)，腫瘤中細(xì)胞的一些特性與生成這種腫瘤的細(xì)胞類型之間可能已經(jīng)發(fā)生了顯著的改變。這可能使得對于人類腫瘤發(fā)生機(jī)制的理解復(fù)雜化，基于細(xì)胞的特性來推斷癌癥的起源有可能是不準(zhǔn)確的?！?/p>

BEACHY 教授還表示膀胱基底Shh 表達(dá)干細(xì)胞可能與膀胱癌的高復(fù)發(fā)有關(guān)：“我們已經(jīng)知道，在癌癥發(fā)展的一個(gè)中間階段，一種癌癥干細(xì)胞和它的后代細(xì)胞可以快速取代整個(gè)膀胱黏膜。所有這些細(xì)胞經(jīng)歷數(shù)個(gè)步驟變成一種侵襲性腫瘤。因此，當(dāng)用手術(shù)成功切除浸潤性癌癥時(shí)，這一遭到破壞的黏膜仍然存在，并有極高的進(jìn)展概率。”

點(diǎn)評：本研究發(fā)現(xiàn)膀胱基底Shh 表達(dá)干細(xì)胞在膀胱癌發(fā)生及發(fā)展前期有非常重要的促癌作用，并且這些干細(xì)胞能通過繁衍取代其他細(xì)胞長滿膀胱黏膜，這些發(fā)現(xiàn)對膀胱癌的早期診斷及預(yù)防復(fù)發(fā)都可能有非常重要意義。