周 瑩,朱 濤,劉 進(jìn)

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 麻醉科， 四川 成都 610041)

利多卡因?yàn)轷０奉惥致樗帲哂衅鹦Э臁⒆饔脧?qiáng)而持久、穿透力強(qiáng)、抗心律失常等特點(diǎn)，常用于各種麻醉及治療心律失常。已證實(shí)靜脈注射小劑量利多卡因有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛及抗痛覺敏感化作用，還具有鎮(zhèn)靜、腦保護(hù)、抑制插管或拔管時嗆咳反應(yīng)和心血管反應(yīng)等作用，被廣泛用于麻醉誘導(dǎo)及維持[1-4]。不同的作用所需利多卡因的量不同，而臨床上利多卡因靜注劑量相對應(yīng)的血漿藥物濃度尚不清楚，且利多卡因靜注劑量越大毒性越大，使其在臨床使用上受到限制和沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在單次注射不同劑量利多卡因的血藥濃度，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 經(jīng)華西醫(yī)院倫理委員會審批(161號)收集2013年10至11月在四川大學(xué)華西醫(yī)院行擇期開胸手術(shù)患者40例，年齡18～70歲，性別不限，ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級,排除有心血管系統(tǒng)疾病，肝、腎功能異常，血漿蛋白濃度異常，過敏體質(zhì)和精神病史的病人，入室前家屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有患者常規(guī)禁飲禁食，入室后常規(guī)監(jiān)測，開放靜脈通道，以乳酸林格氏液維持靜脈。靜注咪達(dá)唑侖0.04 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg誘導(dǎo)，氣管插管后行機(jī)械通氣，橈動脈穿刺置管測動脈壓。麻醉維持用丙泊酚6 mg/kg·h-1，瑞芬太尼0.1 μg/kg·min-1。將符合要求的患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為4組(n=10)，分別靜脈注射利多卡因1 mg/kg(L1.0組)，利多卡因1.5 mg/kg(L1.5組)，利多卡因2 mg/kg(L2.0組)，利多卡因2.5 mg/kg(L2.5組)，時間均為30s。各組分別于注射后1 min(T1),2 min(T2)，3 min(T3)和5 min(T5)時間點(diǎn)經(jīng)饒動脈抽取血標(biāo)本3 mL供利多卡因血藥濃度檢測用，并記錄靜脈注射利多卡因前后HR、MBP及心電圖。若術(shù)中患者發(fā)生心動過緩(HR<50次/min)，靜注阿托品0.005 mg/kg；發(fā)生低血壓(收縮壓<90 mmHg或低于基礎(chǔ)值70%)，靜脈給予間羥胺0.1～0.3 mg。

1.3 藥物濃度檢測 所有抽取的動脈血立即注入含有肝素的抗凝試管中，離心(3000 r/min)10 min后分離血漿于-20 ℃保存，4周內(nèi)用美國安捷倫公司Agilent 6890N/5973I氣質(zhì)聯(lián)用儀測定利多卡因血藥濃度。

樣品處理：200 μL血漿+50 uL內(nèi)標(biāo)+200 uLNaOH，1 mL混勻，提取溶液用EA(乙酸乙酯)1 mL提取30 s，離心(3500 r/min，5 min)，上清進(jìn)樣(2 uL)。

色譜條件：(儀器方法：prilo)100 ℃，保持1 min以15℃/min加溫至250 ℃，保持2 min，共13 min。溶劑延遲：9 min。S/M：9～11 min，86m/z。11 min后：126 m/z。進(jìn)樣：2 uL，接口：280 ℃，進(jìn)樣口：240 ℃，MS四級桿：150 ℃，離子源230 ℃，電壓：70 ev。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察并記錄:①受試者一般資料，包括年齡、性別、體重、ASA分級；②靜脈注射利多卡因前后HR、MAP及心電圖；③記錄各組的利多卡因血藥濃度值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 見表1，4組受試對象的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，體重、性別、ASA分級等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

一般情況L1.0組L1.5組L2.0組L2.5組年齡(歲)42.3±17.741.7±16.842.9±16.160.5±8.6體重 (kg)58.7±10.649.8±7.658.8±13.054.6±8.6性別(F/M)7/34/66/43/7ASA (I/II)4/64/61/92/8

2.2 靜脈注射利多卡因前后HR、MAP 見表2，4組患者給藥前后的HR、MAP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。心電圖均未發(fā)生異常。

組別HR(次/min)給藥前給藥1min后MAP(mmHg)給藥前給藥1min后L1.077.4±12.377.0±11.277.8±9.378.8±8.5L1.580.9±12.380.8±11.571.4±9.171.9±7.4L2.072.5±14.270.6±11.176.0±10.175.7±9.2L2.567.0±5.964.7±8.176.4±7.674.6±9.6

2.3 利多卡因血藥濃度 (經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后) 見表3，藥物劑量的主效應(yīng)(F=102.043,P<0.001)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，時間的主效應(yīng)(F=121.666,P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換藥物濃度與各時間點(diǎn)的關(guān)系(見圖1)，安全臨界值5 000 ng/mL經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后約為8.52，在圖中以虛線表示。4組劑量的利多卡因不同時間的血藥濃度可信區(qū)間(見表4)。

組別T1T2T3T5L1.07.72±0.397.10±0.276.74±0.226.46±0.20L1.57.94±0.277.29±0.307.02±0.306.68±0.28L2.08.52±0.427.81±0.287.53±0.217.24±0.19L2.58.97±0.558.15±0.417.87±0.347.55±0.21

表4 4組利多卡因不同時間點(diǎn)的血藥濃度可信區(qū)間(ng/mL，n=10)

組別T1T2T3T5L1.01049.0,4838.7713.9,2067.4549.4,1301.4431.8,945.8L1.51652.7,4765.7814.0,2638.6621.4,2014.2460.0,1378.6L2.02201.3,11420.91424.0,4267.6123.5,2811.9960.6,2023.1L2.52675.8,23109.51550.6,7735.71344.3,5097.01259.4,2868.7

注：虛線為5000ng/mL經(jīng)對數(shù)處理后的數(shù)值。 圖1 4組經(jīng)對數(shù)處理后的利多卡因不同時間點(diǎn)血藥濃度

3 討論

靜脈注射利多卡因的藥物作用、中毒發(fā)生率與血藥濃度有關(guān)，選擇適宜的血藥濃度維持麻醉至關(guān)重要。利多卡因的藥動學(xué)參數(shù)有較多報道，但多為持續(xù)性給藥后所檢測，而門診胃腸鏡檢查等麻醉常常為單次靜脈注射利多卡因，且臨床上單次靜注利多卡因的使用劑量較為混亂。本研究選擇檢測利多卡因血藥濃度為在麻醉維持狀態(tài)下單次注射劑量1～2.5 mg/kg，原因包括：首先，有研究表明靜脈注射利多卡因2.0 mg/kg可少量減少丙泊酚誘導(dǎo)劑量及嗆咳反應(yīng)[6-9]；其次，有研究表明在動物實(shí)驗(yàn)中靜注利多卡因2.5 mg/kg減少交感神經(jīng)活動[10]；再次，有研究發(fā)現(xiàn)麻醉維持中控制利多卡因血藥濃度4～7 μg/mL，濃度越高異丙酚催眠作用越強(qiáng)[11]。

通常出現(xiàn)利多卡因的毒性癥狀，血藥濃度已超過5 μg/mL，即5000 ng/mL，出現(xiàn)驚厥癥狀，則血藥水平已經(jīng)達(dá)7 μg/mL。本研究結(jié)果顯示，靜脈注射利多卡因2.5 mg/kg后1、2、3 min時均有患者血藥濃度高于5 μg/mL，甚至在1 min有患者血藥濃度高于20 μg/mL，處于極度危險狀態(tài)。雖然在此劑量組心率、血壓總體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是此組中有2例病人心率、血壓有較明顯下降，可能與血藥濃度過高有關(guān)，發(fā)生了短暫的心肌抑制。靜脈注射利多卡因2.0 mg/kg后1 min時有患者血藥濃度高于5 μg/mL，隨之血藥濃度迅速下降，2 min時已迅速降至安全范圍內(nèi)。與Abelson[12]研究認(rèn)為靜脈推注利多卡因1～2 mg/kg，隨后無論是否持續(xù)靜脈輸注1.5 mg/(kg·h-1)，其相應(yīng)血漿濃度均維持在2 μg/mL左右有分歧，可能是由于靜注利多卡因速度及觀察的時間點(diǎn)有差異。靜注利多卡因后45～90s起效，會經(jīng)歷快速分布相和慢速分布相，在快速分布相，利多卡因迅速通過血管壁進(jìn)入細(xì)胞外液，此相半衰期為1 min，血藥濃度經(jīng)歷短暫峰值后迅速下降，約數(shù)分鐘進(jìn)入慢速分布相，血藥濃度呈緩慢下降[13]。藥物血漿濃度不僅與給藥量、給藥速度、體重有關(guān),還與患者的機(jī)能狀態(tài)如心、肝功能和血漿蛋白濃度等多種因素有關(guān)[14]。本研究給藥速度較快，結(jié)果表明靜脈注射30 s利多卡因2 mg/kg可能存在風(fēng)險，在臨床上使用時應(yīng)延長注射時間，并密切注意不良反應(yīng)的發(fā)生，此劑量利多卡因短暫高于安全界限的血藥濃度是否對病人造成傷害以及緩慢靜注時間控制在多少為最佳，還需進(jìn)一步研究。

利多卡因血藥濃度過高對中樞系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)均有興奮或抑制等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示靜注利多卡因2.5 mg/kg中有2例病人心率、血壓有較明顯下降，考慮可能發(fā)生心肌抑制，而其他各組心率、血壓均與給藥前無明顯差異，且心電圖未發(fā)現(xiàn)異常，提示未發(fā)生心肌抑制。本研究中雖然有利多卡因血藥濃度超過5 mg/mL的安全界限，但由于其他麻醉藥的抑制作用并未發(fā)生利多卡因的毒性反應(yīng)。

綜上所述，單次靜脈注射利多卡因1～1.5 mg/kg各時間點(diǎn)血藥濃度均在安全范圍內(nèi)。靜注利多卡因2.0 mg/kg可能存在風(fēng)險，使用時應(yīng)減慢注射速度，不推薦單次靜注2.5 mg/kg劑量。

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