劉靜姿,胡俊鋒，史大斌

(1.貴陽醫(yī)學(xué)院,貴州 貴陽 550004；2.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563099) [摘 要] 目的 合成新型膦酸酯類似物Mannich堿以及研究膦酸酯類Mannich反應(yīng)。 方法 在無酸催化條件下，經(jīng)兩次Mannich反應(yīng)合成膦酸酯類Mannich堿。結(jié)果 部分化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，1HNMR和元素分析等確證，合成了膦酸酯類似物Mannich堿。結(jié)論 部分類Mannich堿產(chǎn)物收率較高，副產(chǎn)物較少，同時分析討論了該類Mannich反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理，對拓寬Mannich反應(yīng)的應(yīng)用范圍和研究膦酸酯類Mannich反應(yīng)機(jī)理具有一定參考意義。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑 Elementar Vario-III CHN 型元素分析測定儀；JEOL-ECX 500 NMR 型核磁共振儀(以CDCl3為溶劑, TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker VECTOR 22 型紅外光譜儀(KBr 壓片)； XT-4 型雙目顯微數(shù)字熔點(diǎn)測定儀(Beijing Tech Instrument Co., China)，溫度計未校正；QY-20 三用紫外分析儀；WYA-2W 型阿貝折光儀。所用試劑均為化學(xué)純，在使用前經(jīng)過常規(guī)處理；TLC選用青島海洋化工廠硅膠GF254，加0.7%CMC-Na溶液自制，自然干燥后經(jīng)活化使用，于紫外燈下觀察或碘蒸氣顯色。

1.2 合成方法 合成路線(見圖1)。

圖1 化合物 5a-f 的合成

1.2.1 中間體α-氨基膦酸酯4的制備 在攪拌下將15.9g(0.15 mol)苯甲醛快速滴加到150 mL、濃度為28%的氨水中反應(yīng)5 h。在此過程中，有白色沉淀產(chǎn)生，經(jīng)減壓真空抽濾，用稀氨水洗滌后烘干得38.2g(0.128 mol)中間體1(產(chǎn)率85.4%,m.p.103～104 ℃)；再將中間體1加入到13.8g(0.1 mol)亞膦酸二乙酯中，在油浴溫度75～78 ℃下攪拌反應(yīng)12 h，生成中間體2；然后在0°C下將0.1 mol對甲基苯磺酸和50 mL四氫呋喃混合液滴加到中間體2中并攪拌反應(yīng)5 h，抽濾出白色固體3，用少量冷的四氫呋喃洗滌后將中間體3加入到300 mL、28%的氨水中，室溫攪拌反應(yīng)8 h；反應(yīng)物用2×30 mL乙醚萃取水相以除去雜質(zhì)，再用3×30 mL乙酸乙酯萃取水相，酯層經(jīng)無水Na2SO4干燥脫溶劑后得到15.2g(62.6 mmol)無色液體α-氨基膦酸二乙酯4。

1.2.2 膦酸酯類Mannich堿的合成 稱取2.43g(10 mmol)α-氨基膦酸二乙酯4和1.06g(10 mmol)苯甲醛于50 mL干燥單口燒瓶中，加10 mL干燥乙醇混勻后在室溫下攪拌反應(yīng)，并以TLC跟蹤反應(yīng)4～8h后停止反應(yīng)。將反應(yīng)混合液薄層展開分離(乙酸乙酯/石油醚=1/2,V∕V)，用氯仿沖柱洗脫樣品，再脫溶劑后得到亞胺類膦酸酯類Mannich堿5。

2 結(jié)果

中間體和產(chǎn)物的理化數(shù)據(jù)如下:

O,O-二乙基(2-氯苯甲亞胺基)芐基膦酸酯5c：白色固體, 產(chǎn)率89.7%, m. p. 50～52℃; IR(KBr)v:2925, 2852, 1631(C=N), 1392, 1253, 1211, 1161, 1053, 1028 cm-1; 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.19(s, 1H, -CH=), 7.57-7.12(m, 9H, Ar-H), 4.56(d, 1H,J=22.3Hz, -CH-P), 4.07-4.12(m, 4H, 2OCH2), 1.21-1.18(t, 6H,J=5.7Hz, 2CH3);13C NMR(125MHz, CDCl3)δ: 161.1, 139.5, 137.9, 134.0, 132.5, 130.6, 129.1, 129.0, 128.7, 127.0, 125.8, 62.3, 57.1, 14.8;31P NMR(200MHz, CDCl3)δ: 20.1; Anal. Calcd for C18H21ClNO3P(366): C 59.10, H 5.79, N 3.83; Found: C 58.86, H 5.57, N 3.98。

O,O-二乙基(4-氯苯甲亞胺基)芐基膦酸酯5d：白色針狀晶體, 產(chǎn)率93.5%, m. p. 63～64 ℃;IR(KBr)v:2926, 2855, 1638(C=N), 1394, 1251, 1207, 1165, 1053, 1028 cm-1; 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.37(s, 1H, -CH=), 7.76-7.28(m, 9H, Ar-H), 4.94(d, 1H,J=23.4Hz, -CH-P), 4.06-4.00(m, 4H, 2OCH2), 1.22-1.20 (t, 6H,J=5.7Hz, 2CH3);13C NMR(125MHz, CDCl3)δ: 160.9, 138.2, 137.7, 136.4, 130.3, 129.2, 128.8, 128.5, 125.7, 62.5, 57.2, 14.9;31P NMR(200MHz, CDCl3)δ: 20.5; Anal. Calcd for C18H21ClNO3P(366): C 59.10, H 5.79, N 3.83; Found: C 58.93, H 5.62, N 4.05。

O,O-二乙基(2-羥基苯甲亞胺基)芐基膦酸酯5e：黃色固體, 產(chǎn)率78.3%, m. p. 215～217 ℃; IR(KBr)v:2927, 2849, 1625(C=N), 1393, 1278, 1250, 1153, 1048, 1029 cm-1;1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 10.55(s, 1H, OH), 8.14(s, 1H, -CH=), 7.49-6.73(m, 9H, Ar-H), 4.92(d, 1H,J=21.3Hz, -CH-P), 4.05-3.98(m, 4H, 2OCH2), 1.19(t, 6H,J=5.4Hz, 2CH3);13C NMR(125MHz, CDCl3)δ: 162.5, 160.6, 137.5, 132.4, 130.6, 129.0, 128.7, 125.6, 124.1, 121.4, 115.7, 62.3, 57.0, 14.5;31P NMR(200MHz, CDCl3)δ: 21.2; Anal. Calcd for C18H22NO4P(347): C 62.24, H 6.38, N 4.03; Found: C 62.45, H 6.29, N 3.91。

O,O-二乙基(4-羥基苯甲亞胺基)芐基膦酸酯5f：白色固體, 產(chǎn)率86.6%, m. p. 177～179℃; IR(KBr)v:3169(Ar-OH), 2924, 2854, 1670(C=N), 1399, 1291, 1219, 1164, 1051 cm-1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 11.68(s, 1H, OH), 8.11(s, 1H, -CH=), 7.46-6.75(m, 9H, Ar-H), 4.93(d, 1H,J=21.3Hz, -CH-P), 4.07-3.99(m, 4H, 2OCH2), 1.17(t, 6H,J=5.5Hz, 2CH3);13C NMR(125MHz, CDCl3)δ: 161.3, 160.8, 137.4, 132.5, 130.3, 129.3, 128.6, 125.7, 116.1, 62.4, 56.8, 15.2;31P NMR(200MHz, CDCl3)δ: 21.4; Anal. Calcd for C18H22NO4P(347): C 62.24, H 6.38, N 4.03; Found: C 62.11, H 6.52, N 4.17。

3 討論

3.1 波譜分析 通過結(jié)構(gòu)鑒定，化合物5a-f的IR光譜中，在1625～1670cm-1處為亞氨基C=N的特征振動帶，在1161～1291cm-1和1026～1053 cm-1處分別出現(xiàn)P=O雙鍵和P-O-C鍵的伸縮振動峰，在1250～1291 cm-1,1392～1399 cm-1及2924～2929 cm-1,2849～2866 cm-1處有吸收帶，表明分子結(jié)構(gòu)中含有-OCH2和-CH3基團(tuán)；化合物5e和5f分別在3256 cm-1和3170 cm-1處為酚羥基Ar-OH的特征吸收峰。在1H NMR譜圖中，亞胺基-CH=N氫的化學(xué)位移出現(xiàn)在δH8.11～8.73附近，表現(xiàn)為寬的單峰，其積分值偏低，芳環(huán)上Ar-H在δH6.73～8.14附近為多重峰；化合物5e和5f分別在δH10.55和δH11.68處附近出現(xiàn)Ar-OH明顯的特征單峰。在13C NMR譜圖中，δC160.9～162.5處表明特征的C=N鍵的存在。在31P NMR 和19F NMR譜圖中, 在δP20.1～21.6和δF-121.4附近分別是P和F的特征核磁共振譜信號。

3.2 類Mannich反應(yīng)分析 從反應(yīng)結(jié)果看，第1次Mannich反應(yīng)分兩步進(jìn)行：首先氨水和苯甲醛發(fā)生親核加成-消除-取代縮合反應(yīng)生成三苯甲基縮二胺1(產(chǎn)率85.3%, m. p. 103～104 ℃)，然后亞膦酸二乙酯進(jìn)攻α-位C-N單鍵發(fā)生親核取代反應(yīng)生成中間體2，而亞膦酸二乙酯與β-位N=C雙鍵沒有發(fā)生加成反應(yīng)(見圖2)。

圖2 第1次Mannich反應(yīng)

我們以制備的α-氨基膦酸二乙酯4為胺組分和芳香醛以及含α-H的化合物R-H (如硝基甲烷，乙酰丙酮，氰基乙酸乙酯和亞磷酸二乙酯等)進(jìn)行2次類Mannich反應(yīng)(見圖3)。反應(yīng)分兩步進(jìn)行：第1步氨基膦酸酯4與苯甲醛發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)生成亞胺類化合物膦酸酯類Mannich堿5；第2步反應(yīng)中亞胺5與R-H類化合物反應(yīng)，實(shí)際未獲得預(yù)期加成產(chǎn)物6，而得到的是取代副產(chǎn)物。如5a與亞磷酸二乙酯反應(yīng)得到取代產(chǎn)物雙膦酸酯6a (1H NMR(500MHz, CDCl3)δ:7.17-7.05(m, 5H, Ar-H), 3.11(d, 1H,J=11.5Hz, -CH-P), 4.09-3.87(m, 8H, 4OCH2), 1.13(t, 12H,J=4.9Hz, 4CH3)。

圖3 第2次Mannich反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)結(jié)果和產(chǎn)物的核磁譜數(shù)據(jù)分析，類Mannich堿5與R-H難發(fā)生加成反應(yīng)，可能主要的原因有：第1，亞胺5在酸性條件下逆反應(yīng)加強(qiáng)，在堿性條件下較穩(wěn)定；第2，亞胺5分子中有①、②兩種活潑H(見圖3)，①同時受到苯基和膦酸酯的-I效應(yīng)影響而比；②更活潑，尤其在堿性條件下：①位取代比；②位加成更容易，導(dǎo)致取代副產(chǎn)物增多；③分子5中①位H易轉(zhuǎn)移到磷酸鍵O上，形成π-π共軛大π鍵，體系穩(wěn)定性增強(qiáng)，加成反應(yīng)較難。

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