劉 璠，孔德磊，代 兵，劉亭威，康 健

目前認(rèn)為,變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)的發(fā)生和發(fā)展既與曲霉菌直接損傷氣道和肺泡有關(guān)，更主要的與曲霉菌誘發(fā)的IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)和IgG介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)等各種炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。按照是否發(fā)生近端支氣管擴(kuò)張，可將ABPA分為中心性支氣管擴(kuò)張型和血清陽(yáng)性型，后者癥狀較輕，急性加重少，極少發(fā)展為不可逆性肺疾病[2]。糖皮質(zhì)激素是治療ABPA的基本藥物，可抑制上述炎癥反應(yīng)，控制患者的癥狀。近年來(lái),國(guó)際上的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),將伊曲康唑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用,能夠更好地控制ABPA患者的炎癥水平，減少急性加重，降低糖皮質(zhì)激素用量[3]。在我國(guó),由于價(jià)格、對(duì)不良反應(yīng)、藥物相互作用和耐藥率增加等的擔(dān)心,以及臨床工作者認(rèn)識(shí)不足等原因，仍有很多ABPA患者僅接受了糖皮質(zhì)激素單藥治療。本文通過(guò)比較伊曲康唑聯(lián)合強(qiáng)的松聯(lián)合治療與強(qiáng)的松單藥治療的中心性支氣管擴(kuò)張型ABPA患者治療前后的臨床指標(biāo)，評(píng)價(jià)患者對(duì)不同治療方案的治療反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性收集2003年1-7月，在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病研究所診斷為變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病，并接受治療的患者作為研究對(duì)象。變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為2002年Greenberger提出的最小必要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①哮喘發(fā)作史；②速發(fā)型曲菌抗原皮試反應(yīng)陽(yáng)性；③血清總IgE抗體水平>417 kU/L(1 000 ng/mL)；④血清特異性曲霉菌IgE、IgG 抗體水平增高；⑤中心性支氣管擴(kuò)張(胸部CT內(nèi)側(cè)三分之二肺野)。滿足全部5項(xiàng)為ABPA-中心性支氣管擴(kuò)張型(ABPA-central bronchiectasis，ABPA-CB)，只滿足前4項(xiàng)為ABPA-血清陽(yáng)性型(ABPA-seropositive，ABPA-S)[4]。共收集42例ABPA患者，其中31例患者為ABPA-CB，9例患者為ABPA-S。選取31例ABPA-CB患者作為研究對(duì)象。

1.2 分組和觀察指標(biāo) 按照治療方案不同，將患者分為2組：聯(lián)合治療組(伊曲康唑聯(lián)合強(qiáng)的松)14例，強(qiáng)的松組(強(qiáng)的松單藥治療)17例。收集患者確診時(shí)至開始治療后2個(gè)月的臨床資料，比較兩組患者接受治療前后癥狀、體征、IgE、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肺功能、血?dú)夥治?、肺CT表現(xiàn)和不良反應(yīng)等指標(biāo)。

1.3 治療和隨診方案 伊曲康唑聯(lián)合強(qiáng)的松：200 mg伊曲康唑口服液，2 次/d口服；強(qiáng)的松,0.5 mg/(kg·d),口服至少2 周(哮喘樣發(fā)作癥狀基本緩解)后，改為隔日口服。一般維持6～8 周后，逐漸減量，每周減5～10 mg。強(qiáng)的松單藥治療：同上述強(qiáng)的松用法。

所有研究對(duì)象都在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病研究所門診連續(xù)隨診。隨診時(shí)接受完整臨床評(píng)價(jià)，并復(fù)查相關(guān)化驗(yàn)和檢查，根據(jù)結(jié)果調(diào)整強(qiáng)的松用量。隨診間期如患者病情加重或復(fù)發(fā)，隨時(shí)入院治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的臨床特征 如表1所示，兩組間各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組患者的療效比較 治療2個(gè)月后，兩組患者的咳嗽、咳痰、喘息和呼吸困難等癥狀明顯減輕，干濕啰音減少。強(qiáng)的松組有7例(41.1%)患者仍有發(fā)作性呼吸困難，聯(lián)合治療組有2例(14.3%)患者有發(fā)作性呼吸困難。聯(lián)合治療組有1例(7.1%)患者復(fù)查痰液培養(yǎng)煙曲霉菌陽(yáng)性。強(qiáng)的松組有3例(17.6%)患者煙曲霉菌陽(yáng)性。肺CT顯示，聯(lián)合治療組患者肺內(nèi)炎性滲出消散更明顯，見(jiàn)圖1和圖2。

強(qiáng)的松組平均IgE水平下降顯著，但有6例患者的總IgE水平未下降35%以上；聯(lián)合治療組所有患者的總IgE水平下降35%以上，IgE水平降低較強(qiáng)的松組更明顯(P=0.023)。兩組患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)都顯著降低(P=0.315)。經(jīng)治療后，兩組患者呼吸功能都有改善，兩組間第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.712)，聯(lián)合治療組第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比[FEV1(% pred)]改善更加明顯(P=0.019)，動(dòng)脈血氧分壓也改善更明顯(P=0.041)。見(jiàn)表2。

圖1 A.女性,46歲，變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌霉病-中心性支氣管擴(kuò)張型。伊曲康唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療前，肺CT顯示中心性支氣管擴(kuò)張、雙肺斑片狀及磨玻璃樣浸潤(rùn)影，以左肺明顯。B.伊曲康唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療2個(gè)月后，肺CT仍顯示中心性支氣管擴(kuò)張，而浸潤(rùn)影明顯消散。

圖2 C.男性,71歲，變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病-中心性支氣管擴(kuò)張型。糖皮質(zhì)激素治療前，肺CT顯示中心性支氣管擴(kuò)張、雙肺斑片狀及磨玻璃樣浸潤(rùn)影、彌漫性小葉中心結(jié)節(jié)和樹芽征。D.糖皮質(zhì)激素治療2個(gè)月后，肺CT仍顯示中心性支氣管擴(kuò)張、彌漫性小葉中心結(jié)節(jié)和樹芽征，而浸潤(rùn)影部分消散。

表1 兩組患者的一般資料比較(例，%)

表2 兩組患者的療效比較

注：IgE:免疫球蛋白E；FEV1/FVC:第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比；FEV1(% pred):第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比；PaO2:動(dòng)脈血氧分壓

2.3 不良反應(yīng) 治療2個(gè)月時(shí)，兩組患者的平均體重均有所增高(P>0.05)，并有不同程度的脂肪重新分布表現(xiàn)，如“滿月臉”等。聯(lián)合治療組中有6例患者有惡心、嘔吐和胃部不適等消化系統(tǒng)癥狀，5例患者肝功酶學(xué)輕度異常，經(jīng)對(duì)癥治療后，消化系統(tǒng)癥狀基本緩解，肝功酶學(xué)異常未見(jiàn)進(jìn)行性增高。未發(fā)生過(guò)敏、皮疹、水腫和心臟損害如心律失常和充血性心力衰竭等。強(qiáng)的松組未見(jiàn)上述消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3 討論

曲霉菌廣泛存在于自然界。曲霉菌孢子被易感個(gè)體吸入支氣管和肺臟后，因機(jī)體的免疫狀態(tài)的不同而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同的影響。在免疫缺陷患者中，容易導(dǎo)致侵襲性肺曲霉菌病，而在免疫功能亢進(jìn)的患者中，則可引起ABPA。后者在臨床上以ABPA-CB，即中心性支氣管擴(kuò)張型變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病最為常見(jiàn)，約占89%[4-5]。與ABPA-S，即血清陽(yáng)性型變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病相比，ABPA-CB的臨床癥狀更重，治療反應(yīng)相對(duì)較差，急性加重更多見(jiàn)，也更容易進(jìn)展為肺纖維化等不可逆性疾病，這是本研究將這一類患者作為研究對(duì)象的原因[3]。

糖皮質(zhì)激素可抑制曲霉菌在氣道和肺臟誘發(fā)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)(IgE介導(dǎo))和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)(IgG介導(dǎo))等炎癥反應(yīng)，迅速控制患者癥狀和體征，是治療ABPA-CB的基本藥物。本文中經(jīng)2個(gè)月口服強(qiáng)的松治療后，患者癥狀和體征改善，但仍半數(shù)患者偶有發(fā)作性呼吸困難?？骨咕幬锟梢酝ㄟ^(guò)清除氣道和肺內(nèi)定植的曲霉菌，減少曲霉菌抗原負(fù)荷，與強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步加強(qiáng)治療效果[6]。廣譜三唑類抗真菌藥伊曲康唑?qū)η咕泻軓?qiáng)的殺菌作用。治療呼吸系統(tǒng)真菌病的主要口服劑型是伊曲康唑口服液。通過(guò)將伊曲康唑與環(huán)糊精結(jié)合，極大增高了前者的吸收度和生物利用度[3]。接受伊曲康唑和強(qiáng)的松聯(lián)合治療患者的癥狀改善更加明顯，治療2個(gè)月后，無(wú)患者有發(fā)作性呼吸困難。IgE水平是評(píng)價(jià)患者炎癥反應(yīng)控制程度的重要指標(biāo)，一般要求治療2 個(gè)月時(shí)，血清總IgE下降應(yīng)達(dá)到35%以上。伊曲康唑和強(qiáng)的松聯(lián)合治療與強(qiáng)的松單藥治療相比，可更有效地降低IgE水平。

ABPA-CB在臨床上被分成5 期：第1期為急性期，第2期為緩解期，第3期為復(fù)發(fā)加重期，第4期為糖皮質(zhì)激素依賴期，第5期為肺纖維化期。本文中各研究對(duì)象均為急性期患者，這些患者中伊曲康唑和強(qiáng)的松聯(lián)合治療的效果明顯優(yōu)于強(qiáng)的松單藥治療。在急性期單獨(dú)應(yīng)用強(qiáng)的松的患者仍然可以在以后的治療中聯(lián)合應(yīng)用伊曲康唑以進(jìn)一步改善療效。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究中，Wark等[9]將每日口服400 mg伊曲康唑與安慰劑進(jìn)行比較，觀察經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后病情穩(wěn)定的ABPA患者，其研究發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑可在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少ABPA患者痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、血清總IgE水平和煙曲菌特異性IgG抗體水平。在另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究中，Stevens等[10]用伊曲康唑(400 mg/d，口服)治療糖皮質(zhì)激素依賴期ABPA患者16周后發(fā)現(xiàn)，46%患者的糖皮質(zhì)激素用量減少，IgE進(jìn)一步降低，運(yùn)動(dòng)耐力增加，肺功能改善。繼續(xù)口服伊曲康唑16周(200 mg/d)后，初始效果不佳的患者中有36%取得了上述治療效果。但這兩項(xiàng)研究中，研究者都沒(méi)有對(duì)中心性支氣管擴(kuò)張型和血清陽(yáng)性型患者進(jìn)行分別研究。

惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等胃腸道癥狀是伊曲康唑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。本研究中部分患者有上述不良反應(yīng)，但都較輕微，患者可耐受或經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。部分患者有肝功能異常，但經(jīng)保肝治療后未發(fā)生進(jìn)行性肝臟損害。沒(méi)有患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如心臟損害和過(guò)敏反應(yīng)等。

2008年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)制定的曲霉菌治療臨床指南中，推薦應(yīng)用伊曲康唑和聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ABPA，但是沒(méi)有針對(duì)不同的分型和臨床分期具體制定不同的治療方案和策略。而在我國(guó)尚沒(méi)有ABPA相關(guān)的診治指南。本文對(duì)伊曲康唑在急性期ABPA-CB的治療效果進(jìn)行回顧性研究，希望能對(duì)我國(guó)的ABPA治療方案的制定提供有限的數(shù)據(jù)參考。下一步的工作中，我們將通過(guò)前瞻性研究方法，對(duì)不同ABPA分型和分期患者的治療方案和治療反應(yīng)進(jìn)行更加深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Agarwal R,Chakrabarti A,Shah A,et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis:review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria[J].Clin Exp Allergy，2013,43(8):850-873.

[2] Kumar R Md,Goel N Md.Allergic bronchopulmonary aspergillosis:a clinico-serological correlation with radiologic profile[J].J Asthma，2013,50(7):759-763.

[3] Mahdavinia M,Grammer LC.Management of allergic bronchopulmonary aspergillosis:a review and update[J].Ther Adv Respir Dis,2012,6(3):173-187.

[4] Kim JH,Jin HJ,Nam YH,et al.Clinical features of allergic bronchopulmonary aspergillosis in Korea[J].Allergy Asthma Immunol Res,2012,4(5):305-308.

[5] Agarwal R,Garg M,Aggarwal AN,et al.Serologic allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA-S):long-term outcomes[J].Respir Med,2012,106(7):942-947.

[6] Knutsen AP,Bush RK,Demain JG,et al.Fungi and allergic lower respiratory tract diseases[J].J Allergy Clin Immunol,2012,129(2):280-291.

[7] Hogan C,Denning DW.Allergic bronchopulmonary aspergillosis and related allergic syndromes[J].Semin Respir Crit Care Med,2011,32(6):682-692.

[8] Thompson GR 3rd,Patterson TF.Pulmonary aspergillosis:recent advances[J].Semin Respir Crit Care Med,2011,32(6):673-681.

[9] Wark PAB,Hensley MJ,Saltos N,et al.Anti inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis a randomized controlled trial[J].J Allergy Clin Immunol,2003,111(5):952-957.

[10]Stevens DA,Schwartz HJ,Lee JY,et al.A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].N Engl J Med,2000,342(11):756-762.

[11]Lestner J,Hope WW.Itraconazole:an update on pharmacology and clinical use for treatment of invasive and allergic fungal infections[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2013,9(7):911-926.

[12]Walsh TJ,Anaissie EJ,Denning DW,et al.Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2008,46(3):327-360.