譚 斌，張 帆，黃婭鈴，張 弦，楊世亞，李迎麗，邱景富

（重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院 400016）

2000年9月，聯(lián)合國千年首腦會議提出了“千年發(fā)展目標(biāo)”（the millennium development goals，MDGs）。1990 年 至2015年，將5歲以下兒童病死率降低2／3為基本目標(biāo)之一。而呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）是造成新生兒死亡的重要原因之一。VAP是指機械通氣（MV）48h后至拔管后48h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，是醫(yī)院獲得性肺炎的重要類型［1］。隨著新生兒重癥監(jiān)護水平的提高，機械通氣逐漸成為治療新生兒呼吸衰竭的主要措施，使得早產(chǎn)兒、極低出生體質(zhì)量兒的搶救成功率明顯提高［2］。但是，其并發(fā)癥即呼吸機相關(guān)性肺炎也增加了患兒發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險，使得新生兒發(fā)病率和病死率增高、撤機時間延長和治療費用增加，由此給住院患者和國家增加了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。國內(nèi)文獻報道，中國新生兒VAP的發(fā)病率為58.5%，病死率為25.0%［3］，而國外數(shù)據(jù)顯示，國外新生兒發(fā)病率為7%～40%［4］。目前，有大量文獻記載了成人VAP的臨床特點及流行病學(xué)資料，但新生兒因其特殊的生理特點，文獻報道較少。本研究旨在全面收集和評價國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)中國新生兒VAP的研究，探討中國新生兒VAP主要危險因素，以期為臨床預(yù)防及治療提供參考依據(jù)，降低新生兒的發(fā)病率及病死率。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究內(nèi)容關(guān)于中國新生兒VAP危險因素；（2）研究設(shè)計類型為病例對照研究；（3）MV時間表述明確（≥48h）；（4）VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)明確；（5）語言為中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）文獻沒有提供可用于分析的數(shù)據(jù)，如OR值及95%CI；（3）綜述、科普、觀點類文章。

1.2 檢索資源 計算機檢索了中文數(shù)據(jù)庫［中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）、重慶維普（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫］和外文數(shù)據(jù)庫（Pubmed、Web of Science）中關(guān)于中國新生兒VAP危險因素的文獻，檢索時間從建庫至2013年4月。

1.3 檢索策略 采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索，中文檢索詞為（呼吸機相關(guān)性肺炎or呼吸機相關(guān)肺炎）and（新生兒or NICU）and［危險因素or病因or高危因素。英文檢索詞為（Pneumonia，Ventilator－Associated（mesh）OR Pneumonia，Ventilator Associated OR Ventilator－Associated Pneumonia OR Ventilator Associated Pneumonia］AND［Risk factors（mesh）OR Factor，Risk OR Factors，Risk OR Risk factor OR Dangerous factors OR Hazards OR Causes］AND（Neonatal OR Newborn）AND China。檢索到的文獻導(dǎo)入到EndnoteX6文獻管理軟件進行查重和篩選。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用 Newcastle－Ottawa Scale（NOS）標(biāo)準(zhǔn)，對納入的文獻進行質(zhì)量評價。NOS包括：研究對象選擇4個條目（4分），組間可比性1個條目（2分）和結(jié)果測量3個條目（3分）?？偡止灿?分，0～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究。由2名研究者獨立對文獻進行評價，評價結(jié)果若出現(xiàn)分歧，則課題組進行討論確定，必要時咨詢相關(guān)專家意見。

1.5 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)提取表是經(jīng)過預(yù)提取并反復(fù)修改后最終確定，然后由2名研究者按照數(shù)據(jù)提取表獨立提取納入文獻信息，提取的信息主要包括：（1）文獻基本信息，包括文題、作者及發(fā)表時間；（2）研究對象、研究時間、研究類型和地區(qū)；（3）主要結(jié)局指標(biāo)，包括發(fā)病率和危險因素等數(shù)據(jù)。然后對提取的資料進行交叉核對，討論達成一致，必要時咨詢相關(guān)專家意見。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件Review Manager5.1對全部納入的文獻數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。異質(zhì)性檢驗中若P＞0.05，則選用固定效應(yīng)模型，否則選用隨機效應(yīng)模型；對各研究的數(shù)據(jù)進行合并統(tǒng)計，計算合并OR值及95%CI，進行Z檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；采用合并后的對照組某危險因素的暴露率（P0）代表總體人群暴露率（Pe），來計算人群歸因危險度百分比（PARP），計算公式如下：PARP＝Pe（OR－1）／Pe（OR－1）＋1。采用逐一排除的敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定；用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本情況 檢索后共得到104篇文獻，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行初篩和全文篩選，最終納入文獻20篇，共計20項研究（文獻篩選流程見圖1）。入選文獻研究累計病例1145例，對照2610例，研究時間范圍1994～2012年，研究時間1年至7年，研究地點包括了中國的西南、華東、華南、華北等地區(qū)；納入文獻質(zhì)量評價得分最低5分，最高7分，見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 危險因素分析

2.2.1 危險因素的合并OR及95%CI 每篇文獻所研究的危險因素不盡相同，最后歸納總結(jié)出影響新生兒VAP的10個危險因素，包括早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、低體質(zhì)量、頭部仰臥位、原發(fā)性肺部疾病、機械通氣時間及侵入性操作（重插管、胸腔引流、鼻胃管、腸外營養(yǎng)和血制品應(yīng)用），見表2。結(jié)果顯示，除了剖宮產(chǎn)和胸腔引流外，其余因素都是新生兒VAP的高危因素。森林圖以早產(chǎn)兒為例，見圖2。

表1 納入研究基本特征及文獻質(zhì)量評價

續(xù)表1 納入研究基本特征及文獻質(zhì)量評價

表2 新生兒VAP危險因素的Meta分析

圖2 早產(chǎn)兒VAP的危險因素Meta分析森林圖

2.2.2 危險因素的PARP 新生兒VAP危險因素PARP結(jié)果顯示，除胸腔引流、MV時間小于3d和腸外營養(yǎng)外，其余危險因素的歸因危險度均較大，對新生兒VAP的發(fā)生有較大的影響，其影響程度依次為：MV時間大于或等于3d、原發(fā)性肺部疾病、頭部仰臥位、鼻胃管、早產(chǎn)、重插管、低體質(zhì)量、血制品應(yīng)用、剖宮產(chǎn)及腸外營養(yǎng)，見表3。

表3 新生兒VAP危險因素的PARP

續(xù)表3 新生兒VAP危險因素的PARP

圖3 MV時間大于或等于3d納入文獻發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3 敏感性分析 本次Meta分析對不同危險因素里的每篇文獻進行了逐一排除后，各危險因素OR值沒有本質(zhì)性改變。

2.4 發(fā)表偏倚 對所有納入研究進行漏斗圖檢驗，均存在對稱性，未見明顯的發(fā)表偏倚，以MV時間大于或等于3d為例，漏斗圖見圖3。

3 討 論

3.1 新生兒VAP的危險因素 雖然目前國內(nèi)已有少量研究對新生兒VAP的危險因素進行探討，但未對已有研究進行分析匯總形成較一致的意見，本研究旨在綜合國內(nèi)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，采用Meta分析的方法，對新生兒VAP危險因素進行綜合評估。結(jié)果顯示中國新生兒VAP發(fā)病率較高，僅從納入的文獻就可以發(fā)現(xiàn)發(fā)病率高達62.8%［24］，高出國外的發(fā)病率近20%［4］。進一步研究顯示，早產(chǎn)、低體質(zhì)量、頭部仰臥位、原發(fā)性肺部疾病、機械通氣時間及侵入性操作等都是導(dǎo)致新生兒VAP的危險因素，其歸因危險百分比都比較高，最高可達57.64%，說明如果停止暴露于這些危險因素，新生兒的VAP發(fā)病率有可能會得到較大的降低。這些危險因素中，早產(chǎn)、重插管及頭部仰臥位等都為可控因素，臨床上完全可以預(yù)防，是降低新生兒VAP的發(fā)病率和病死率的有效手段。機械通氣作為一項有創(chuàng)的輔助治療，并不是對所有患兒都有利，尤其對新生兒重度監(jiān)護室患兒來說，新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，正常呼吸道的屏障功能易遭到破壞，相比成人則更容易并發(fā)VAP。本研究顯示MV時間小于3d對患兒的治療是有幫助的，MV時間大于或等于3d，明顯增加了患兒并發(fā)VAP的風(fēng)險。相反，胸腔引流并沒有增加新生兒VAP的風(fēng)險，這可能與納入的樣本量比較小有關(guān)，其是否是一個明確的危險因素還有待進一步研究。

在納入的20篇文獻中，雖然嚴(yán)純雪等［8］、袁天明等［9］、陳弘等［11］和Yuan等［18］研究時間跨度較長，期間各醫(yī)院使用呼吸機的水平差異較大，不同時間段得出的VAP危險因素有所不同。但是，經(jīng)過逐一排除可能影響危險因素結(jié)果的文獻后，敏感性分析結(jié)果顯示OR值沒有本質(zhì)性改變，說明本次Meta分析的結(jié)果是可靠的?？傊?，此次Meta分析為臨床上預(yù)防新生兒VAP提供了明確的參考依據(jù)，臨床醫(yī)師應(yīng)采取有針對性的切實可行的預(yù)防措施來降低中國新生兒VAP的病死率。

3.2 本研究的局限性及展望 本研究嚴(yán)格按照Meta分析的方法進行，但仍存在不足之處：（1）納入到研究中患者自身、醫(yī)療水平、地域等因素不盡相同；（2）納入文獻研究的危險因素不盡相同，本研究僅對納入研究中關(guān)注程度較高的危險因素進行分析，而對部分危險因素未予以評價，例如張德雙等［12］對Apgar評分（新生兒出生后立即檢查其身體狀況的標(biāo)準(zhǔn)評估方法）進行的研究，由于文獻比較少，數(shù)據(jù)不能合并，所以，未納入本文危險因素的評價；（3）納入文獻的質(zhì)量參差不齊，部分研究樣本量較小，代表性較差，這在一定程度上影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，導(dǎo)致新生兒VAP可能的危險因素有早產(chǎn)、低體質(zhì)量、MV≥3d、頭部仰臥位、重插管、原發(fā)性肺部疾病、腸外營養(yǎng)、血制品應(yīng)用及鼻、胃管。新生兒VAP是醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)病的第2位，僅排在泌尿道感染之后，但卻是重癥監(jiān)護病房醫(yī)院感染中的第1位［25］，作者在明確了危險因素后，建議臨床醫(yī)師制訂出針對性的預(yù)防措施，同時在以后的研究中，盡可能的開展高質(zhì)量的隊列研究，也可適當(dāng)開展干預(yù)性實驗，對有關(guān)新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎的危險因素進行驗證和補充。

［1］Jaseph NM，Sistia S，Datta TK，et al.Ventilator－associated pneumonia：A review［J］.Eur J Int Med，2010，21：360－368.

［2］周娟，朱麗貞.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎的危險因素及預(yù)防進展［J］.全科護理，2011，9（31）：2895－2897.

［3］梁武華，李繼慧，龐喻.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎病原菌分析及防治探討［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2009，17（4）：98－100.

［4］Foglia E，Meier MD，Elward A.Ventilator－associated pneumonia in neonatal and pediatric intensive care unit patients［J］.Clin Microbiol Rev，2007，20（3）：409－425.

［5］魏凌云，彭淑梅，鄧群娣.NICU內(nèi)呼吸機相關(guān)性肺炎多因素Logistic回歸分析［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2004，20（1）：47－49.

［6］曾力楠，熊英，張伶俐.我院新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎病因?qū)W研究及用藥分析［J］.中國藥房，2011，22（2）：124－127.

［7］潘兆軍，韓良榮，劉石等.新生兒呼吸機相關(guān)肺炎的臨床分析［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2011，31（11）：24－26.

［8］嚴(yán)純雪，陳園妹，賈玉雙，等.新生兒呼吸機相關(guān)肺炎的危險因素與病原菌研究［J］.河南診斷與治療雜志，2002，16（2）：81－83.

［9］袁天明，俞惠民.新生兒呼吸機相關(guān)肺炎危險因素的對照研究［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2004，13（4）：257－260.

［10］李潮.新生兒呼吸機相關(guān)肺炎危險因素和病原學(xué)分析［J］.中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2008，15（3）：247－249.

［11］陳弘，吳福根，江金彪，等.新生兒呼吸機相關(guān)肺炎危險因素及病原菌回顧性分析［J］.中國感染控制雜志，2006，5（1）：32－34.

［12］張德雙，陳超，周偉，等.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎病原菌及危險因素分析［J］.中國當(dāng)代兒科雜志，2013，15（1）：14－18.

［13］林真珠，王惠珍.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎危險因素分析及護理對策［J］.護理學(xué)報，2010，17（9A）：4－7.

［14］應(yīng)燕芬，陳尚勤，胡小婭等.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎危險因素及病原菌變遷的分析［J］.中國當(dāng)代兒科雜志，2010，12（12）：936－939.

［15］鄒友富，鄧春.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎危險因素及病原菌狀況分析［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，35（10）：1550－1554.

［16］曲東，李杰，甘小莊，等.新生兒機械通氣相關(guān)性肺炎的臨床分析［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2004，11（4）：539－541.

［17］Deng C，Li XW，Zou YF，et al.Risk factors and pathogen profile of ventilator－associated pneumonia in a neonatal intensive care unit in China［J］.Pediatrics International，2011，53：332－337.

［18］Yuan TM，Chen LH，Yu HM.Risk factors and outcomes for ventilator－associated pneumonia in neonatal intensive care unit patients［J］.J Perinat Med，2007，35：334－338.

［19］廖移滿，徐陸，陶麗.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎高危因素分析［J］.中國誤診學(xué)雜志，2012，12（14）：3580－3581.

［20］鄭莉.危重癥新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎高危因素及對策［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2012，14（32）：163－164.

［21］湯廣宇，張媛媛，王曉瀟，等.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎52例高危因素及病原菌分析［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2010，31（6）：641－642.

［22］常明，楊莉.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎86例高危因素及病原學(xué)特點［J］.中國新生兒科雜志，2008，23（5）：298－299.

［23］朱緒亮，趙玲，楊嘉琛，等.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎的病原學(xué)和高危因素分析［J］.中國當(dāng)代兒科雜志，2007，9（6）：549－542.

［24］葉毅樺，黃瑩，陳志鳳，等.新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎的高危因素分析及病原菌檢測［J］.中國婦幼保健，2009，24（21）：3022－3023.

［25］Shraf M，Ostrosky ZL.Ventilator associated pneumonia：a review［J］.Hosp Pract Minneap，2012，40（1）：93－105.