楊莉芝, 林思思, 李永渝

(同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，消化系統(tǒng)疾病研究所， 上海 200092)

炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一組腸道的慢性非特異性炎癥性疾病, 主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)和克羅恩病(Crohndisease,CD),以免疫系統(tǒng)過(guò)度激活和炎癥介質(zhì)生成過(guò)多為特征[1]。隨著病程的延長(zhǎng)，結(jié)直腸癌(colorectalcancer,CRC)或上皮內(nèi)瘤變(dysplasia,Dys)的風(fēng)險(xiǎn)逐年增加，30年病程的UC患者發(fā)生CRC的可能達(dá)10%～ 20%[2]。研究表明，IBD患者的瘤變風(fēng)險(xiǎn)還與炎癥反應(yīng)程度、病變的范圍、結(jié)腸癌家族史、是否合并原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)等因素有關(guān)[3-4]。

常規(guī)的結(jié)腸鏡檢查作為預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)癌變的公認(rèn)策略,可以早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)切除異常增生或瘤變的腸段[5]。目前，臨床上對(duì)結(jié)腸鏡檢查的頻率尚無(wú)一致定論，且檢查的醫(yī)療費(fèi)用也較昂貴[6]。因此，IBD相關(guān)性CRC/Dys(IBD-CRC/Dys)的預(yù)防作用日益受到關(guān)注。5-氨基水楊酸(5-aminosalicylicacid, 5-ASA)作為炎癥性腸病治療的一線(xiàn)藥物,對(duì)輕、中度IBD有較好的療效。許多實(shí)驗(yàn)研究指出，5-ASA對(duì)IBD-CRC/Dys具有預(yù)防作用,但仍存在爭(zhēng)議[7]。為此，我們進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，以期為IBD-CRC/Dys預(yù)防的臨床實(shí)踐提供參考。

材 料 和 方 法

1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索外文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed(Medline)、Web of Science、the Cochrane Library和OVID，中文數(shù)據(jù)庫(kù):萬(wàn)方、維普、CNKI和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工檢索《中華消化雜志》、《國(guó)際消化病雜志》、《中華內(nèi)科雜志》等雜志，查找正式發(fā)表的關(guān)于5-ASA對(duì)IBD-CRC/Dys預(yù)防作用的全文文獻(xiàn)。發(fā)表的文種僅限于英文和中文，沒(méi)有限定文獻(xiàn)發(fā)表的年限，數(shù)據(jù)庫(kù)檢索截止時(shí)間為2013年10月。

中文檢索詞為：5-氨基水楊酸、氨基水楊酸、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮、奧沙拉嗪、炎癥性腸病、炎癥性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、大腸腫瘤、大腸癌、結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸癌、直結(jié)腸腫瘤、直結(jié)腸癌、上皮內(nèi)瘤變和化學(xué)預(yù)防。英文檢索詞為：aminosalicylic acid、5-aminosalicylate、5-aminosalicylic acid、5-ASA、mesalamine、mesalazine、sulfasalazine、sulphasalazine、olsalazine、balsalazide、ulcerative colitis、ulcerative colitides、UC、Crohn’s disease、CD、inflammatory bowel disease、inflammatory intestinal disease、IBD、colorectal cancer、colonic cancer、colon cancer、colonic carcinoma、colon carcinoma、colorectal carcinoma、colonic neoplasms、colorectal neoplasms、dysplasia、chemoprevention、chemoprophylaxis和chemical prophylaxis。文獻(xiàn)檢索時(shí)最大范圍地納入各個(gè)檢索詞的不同名稱(chēng)，并根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)的調(diào)整，所有檢索采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式，而且對(duì)檢索文獻(xiàn)提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)閱讀和二次檢索。

2 文獻(xiàn)的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 文章為公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于5-ASA對(duì)IBD-CRC/Dys預(yù)防的文獻(xiàn)；(2) 明確診斷為IBD-CRC/Dys；(3) 明確闡述并評(píng)價(jià)了IBD患者應(yīng)用5-ASA制劑的預(yù)防效果；(4) 提供了研究的原始數(shù)據(jù)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物學(xué)研究；(2)對(duì)同一組研究數(shù)據(jù)的重復(fù)報(bào)道；(3) 發(fā)表類(lèi)型為綜述、信件、評(píng)論等的文獻(xiàn)。

3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

應(yīng)用NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，包括病例組和對(duì)照組(或暴露組和非暴露組)的選擇、5-ASA 的使用療程、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析方法等。對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取,包括作者、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、文章發(fā)表時(shí)間、IBD類(lèi)型、使用5-ASA的具體劑量、療程、藥物種類(lèi)、診斷結(jié)果、研究年限、各組病例數(shù)、發(fā)生與未發(fā)生IBD-CRC/Dys的病例數(shù)及5-ASA使用頻率等。

4 數(shù)據(jù)分析

本研究采用RevMan 5.0.0軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。由于研究疾病相對(duì)少見(jiàn)，本文采用優(yōu)勢(shì)比(odds ratio, OR)評(píng)估相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)。首先用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，若I2≤50% 則研究結(jié)果間的異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型(fixed-effects model);若I2>50% 則研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random-effects model)計(jì)算OR值及其95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)。為了觀(guān)察本次分析結(jié)果是否存在偏倚，我們以O(shè)R 值為橫坐標(biāo)、logOR的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索及納入研究基本信息

本次研究共檢索出152篇文獻(xiàn)，通過(guò)篩查，排除綜述39篇、細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)55篇、重復(fù)研究3篇、不完整文獻(xiàn)2篇(僅有摘要)、不相關(guān)的文獻(xiàn)38篇。最終有15篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，都為英文文獻(xiàn)，其中11篇為病例對(duì)照研究，4篇為隊(duì)列研究,共納入IBD患者5 038名，其中1 227名發(fā)生了CRC/Dys，3 811名未發(fā)生CRC/Dys[9-23]。各項(xiàng)納入研究的基本特征見(jiàn)表1、2。

表1 納入研究的基本資料

SASP: sulfasalazin; Mesa: mesalamine; Balsa: balsalazide; Olsa: olsalazine; NR: not reported; CRC: colorectal cancer; Dys: dysplasia.*Longer duration (minimum 10 years) was also reported.

表2 納入研究的原始數(shù)據(jù)

2 5-ASA對(duì)IBD相關(guān)性CRC/Dys的影響

3 IBD類(lèi)型分層分析

本研究納入的15篇文獻(xiàn)項(xiàng)研究中，10項(xiàng)記錄了UC患者的具體人數(shù)，2項(xiàng)記錄了CD患者的具體人數(shù)，我們對(duì)其進(jìn)行了分層分析。5-ASA對(duì)UC和CD相關(guān)性CRC/Dys化學(xué)預(yù)防作用研究的異質(zhì)性分析分別顯示：2=30.76，DF=9，P<0.01,I2=71%>50%;2=0.12, DF=1，P>0.05,I2=0%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型Mantel-haenszel法分析5-ASA對(duì)UC相關(guān)性CRC/Dys的預(yù)防作用，結(jié)果顯示：OR =0.45(95% CI：0.27～0.77)，提示使用5-ASA可以降低UC相關(guān)性CRC/Dys風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖2。采用固定效應(yīng)模型Mantel-haenszel法分析5-ASA對(duì)CD相關(guān)性CRC/Dys的預(yù)防作用，結(jié)果顯示：OR=0.39(95% CI：0.16～0.97)，提示使用5-ASA可以降低CD相關(guān)性CRC/Dys的風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖3。

Figure 1. The protective benefit of 5-ASA on IBD-CRC/Dys.

Figure 2. The protective benefit of 5-ASA on UC-associated CRC/Dys.

Figure 3. The protective benefit of 5-ASA on CD-associated CRC/Dys.

4 5-ASA療程分層分析

本研究納入的15項(xiàng)研究中，10項(xiàng)研究清晰定義了5-ASA的使用療程。其中4項(xiàng)研究的5-ASA使用療程為至少2～6個(gè)月，6項(xiàng)研究的5-ASA使用療程達(dá)1～20年。異質(zhì)性分析分別顯示：2=8.94，df=3，P<0.05，I2=66%>50%;2=23.85，df=5，P<0.01，I2=79%>50%，均不具齊性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型Mantel-haenszel法進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示：尚不能證明使用5-ASA療程達(dá)2～6個(gè)月可以降低IBD-CRC/Dys風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.59，95% CI：0.26～1.34),見(jiàn)圖4A。使用5-ASA療程達(dá)1～20年可以降低IBD-CRC/Dys發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.43，95%CI：0.25～0.74),見(jiàn)圖4B。

Figure 4. The risk of IBD-CRC/Dys based on different 5-ASA treatment duration.

5 發(fā)表性偏倚

納入研究的漏斗圖顯示見(jiàn)圖5，其圖型基本對(duì)稱(chēng)，可認(rèn)為該研究的發(fā)表性偏倚較小。

Figure 5. The funnel plot of 15 studies included in this meta-analysis.

討 論

本研究嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出15篇符合要求的文獻(xiàn)涉及5 000余病例，分別從總體、IBD類(lèi)型以及5-ASA使用療程分析了5-ASA對(duì)IBD-CRC/Dys的預(yù)防作用?？傮w效應(yīng)量的Meta分析結(jié)果顯示：5-ASA對(duì)IBD-CRC/Dys具有預(yù)防作用。此外，我們根據(jù)疾病類(lèi)型進(jìn)行分層分析，結(jié)果也證明5-ASA對(duì)UC和CD相關(guān)性CRC/Dys有預(yù)防作用。根據(jù)藥物不同使用療程的分析結(jié)果顯示：使用5-ASA療程達(dá)1～20年可以降低IBD-CRC/Dys發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但尚不能證明使用5-ASA療程小于1年可以降低該風(fēng)險(xiǎn)。因此，5-ASA對(duì)IBD-CRC/Dys的預(yù)防作用呈療程依賴(lài)性，當(dāng)使用療程在1年以上(本分析為1～20年)，5-ASA對(duì)IBD-CRC/Dys的發(fā)生具有預(yù)防作用。

IBD反復(fù)的慢性炎癥及炎癥修復(fù)與癌變密切相關(guān)，其癌變模式可歸納為“慢性炎癥→異型增生→癌變”。炎癥反應(yīng)作為IBD瘤變的始動(dòng)因素，產(chǎn)生的各種炎癥介質(zhì)，如促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和IFN-γ等，以及伴隨產(chǎn)生的活性氧和活性氮引起的氧化應(yīng)激，使腸黏膜通透性增高，腸道細(xì)菌滲入黏膜引起免疫反應(yīng)。長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激為腸上皮細(xì)胞基因改變提供了許多機(jī)會(huì)[24]，易造成微陣列不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)和染色體不穩(wěn)定(chromosomal instability，CIN)，可形成DNA異倍體和修復(fù)錯(cuò)配DNA堿基對(duì)的主要基因(hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2、hMSH6和hMLH3)功能缺失，引起p53、APC、Rb、K-ras等染色體的異常，以及TGF-βRII基因突變引起的明顯的突變表型和MSI。超甲基化也是IBD-CRC/Dys基因改變的機(jī)制之一，可能導(dǎo)致多個(gè)IBD-CRC/Dys基因(hMLH1、MGMT、p16和p14)的病理性沉默。這些都可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展[25]。

目前，IBD癌變的防治措施主要包括定期的結(jié)腸鏡檢測(cè)、分子標(biāo)志物檢測(cè)和化學(xué)預(yù)防。結(jié)腸鏡檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)不典型增生或CRC病變并對(duì)其進(jìn)行處理。與CRC/Dys發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)的標(biāo)志物主要有異倍體、p53、MSI等，能反映早期病變。但前兩者都不能降低IBD患者潛在的瘤變風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床應(yīng)用和研究較多的具有治療和預(yù)防作用的藥物主要有5-ASA、葉酸、熊去氧膽酸、非甾體類(lèi)抗炎藥、TNF-α單抗等。

5-ASA作為IBD的常用抗炎藥，其對(duì)IBD-CRC/Dys的預(yù)防作用一直被諸多學(xué)者關(guān)注。研究證明，5-ASA通過(guò)阻斷環(huán)氧合酶和脂氧合酶抑制前列腺素的合成，減少促炎細(xì)胞因子合成,清除氧自由基,抑制NF-κB激活,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,促進(jìn)上皮細(xì)胞修復(fù)等機(jī)制發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用[26-29]。同時(shí)，它還可能通過(guò)干擾腸上皮細(xì)胞分裂周期，干擾TNF、TGF-β、NF-κB及WNT/β-catenin信號(hào)通路等機(jī)制阻斷IBD上皮內(nèi)瘤變或癌變的進(jìn)展[30-33]。

自1994年，Pinczowski等[15]首次在一個(gè)大規(guī)模的病例對(duì)照研究中指出應(yīng)用柳氮磺砒啶(其主要代謝產(chǎn)物為5-ASA)治療的UC患者發(fā)生結(jié)直腸癌的人數(shù)較未應(yīng)用者明顯減少后，至今人們對(duì)5-ASA的研究熱度不減。Velayos等[34]對(duì)3項(xiàng)隊(duì)列研究和6項(xiàng)病例-對(duì)照研究進(jìn)行的Meta分析顯示，5-ASA使IBD患者UC相關(guān)性CRC/Dys發(fā)生率下降49%(OR=0.51，95% CI=0.37～0.69)。Eaden等[11]和van Staa等[22]的研究結(jié)果分別顯示：規(guī)律應(yīng)用5-ASA可以降低UC患者發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)。Moody等[14]的研究也指出，長(zhǎng)療程應(yīng)用5-ASA能降低UC患者發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)。Bernstein等[9]、Tang等[19]、Lashner等[12]的研究則指出IBD 患者使用5-ASA 或SASP 6 個(gè)月、12 個(gè)月或者24個(gè)月之后，結(jié)腸癌的發(fā)生率與未使用者并無(wú)顯著差異。在上述的各個(gè)研究中,IBD患者的來(lái)源不一致，有來(lái)自歐洲、亞洲或其它地方的群體，環(huán)境、遺傳背景等都不一樣；5-ASA 使用的具體定義沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，5-ASA具體種類(lèi)、使用時(shí)間、使用劑量等均可能不同。所有這些因素都可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。因此，對(duì)5-ASA與IBD-CRC/Dys 的關(guān)系進(jìn)行meta分析是有臨床指導(dǎo)價(jià)值的。本文分析結(jié)果提示: 不管是對(duì)IBD總體還是UC或CD患者，使用5-ASA 對(duì)這些患者出現(xiàn)IBD-Ca/Dys 都具有化學(xué)預(yù)防作用。

然而，本meta分析也存在以下不足：(1)由于倫理學(xué)和醫(yī)療費(fèi)用等因素的限制，本次分析納入的研究主要是針對(duì)已有資料的回顧性研究；(2) 納入文獻(xiàn)類(lèi)型不單一(病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究)，可能影響meta 分析的質(zhì)量。因此，關(guān)于5-ASA對(duì)IBD-CRC/Dys的預(yù)防作用，今后尚需開(kāi)展更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床對(duì)照試驗(yàn)(特別是多中心的對(duì)照研究)和生物學(xué)研究，制定詳細(xì)的觀(guān)測(cè)項(xiàng)目，包括何時(shí)對(duì)IBD患者使用5-ASA，具體使用的療程、劑量、用藥次數(shù)及停藥后5-ASA的預(yù)防效力可持續(xù)的時(shí)間等，以期提供更豐富、更詳細(xì)的客觀(guān)證據(jù)為臨床所用。

[參 考 文 獻(xiàn)]

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