劉衛(wèi)東 孫 偉

(上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院神經(jīng)外科，上海市 200125)

·微創(chuàng)醫(yī)學(xué)技術(shù)前沿·

神經(jīng)導(dǎo)航下微創(chuàng)治療高血壓性腦出血的臨床研究進(jìn)展▲

劉衛(wèi)東 孫 偉

(上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院神經(jīng)外科，上海市 200125)

劉衛(wèi)東，主任醫(yī)師，1982年畢業(yè)于蘇州醫(yī)學(xué)院，1992年獲日本大阪醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，曾在江蘇常州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科、日本國大阪醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)外科(外國人教員)任職；1997～1999年任上海市東方醫(yī)院副院長兼腦外科主任；1999年10月起擔(dān)任浦南醫(yī)院院長兼腦科主任。主攻方向是腦血管病，對遲發(fā)性腦血管痙攣、高血壓性腦出血等疾病進(jìn)行了較為深入的大量研究。在國內(nèi)領(lǐng)先開展神經(jīng)顯微技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航、神經(jīng)內(nèi)窺鏡等技術(shù)。曾獲得中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技一等獎和三等獎、上海市科技進(jìn)步二等獎。獲國家專利技術(shù)發(fā)明1項(xiàng)。在國內(nèi)外核心專業(yè)雜志發(fā)表論文80余篇，發(fā)表論著9部。擔(dān)任亞洲地區(qū)神經(jīng)外科聯(lián)合會委員、上海市醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科專業(yè)委員會委員兼秘書和《中國神經(jīng)腫瘤雜志》、《中華醫(yī)藥雜志》常務(wù)編委等國內(nèi)外多個(gè)專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體的職務(wù)，為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士生導(dǎo)師、上海體育學(xué)院神經(jīng)康復(fù)博士生導(dǎo)師；享受國務(wù)院特殊津貼，獲“上海市勞動模范”稱號。

高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是一種嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病，其發(fā)病率占卒中病人的10%～15%，但其致殘率和病死率卻居高不下，1年的生存率只有38%，在我國其比率更高。隨著老齡化時(shí)代的到來和HICH發(fā)病的年輕化，如何降低HICH的發(fā)病率，減少其致殘率和病死率，已成為迫在眉睫需要解決的問題[1，2]。目前，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已有十二項(xiàng)關(guān)于隨機(jī)對照的前瞻性研究用于比較HICH的內(nèi)科保守和外科手術(shù)治療，但在理論上并未形成何者更優(yōu)的共識[3～5]。這些研究多采用內(nèi)科藥物治療與傳統(tǒng)的開顱去骨瓣減壓術(shù)相對照。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的飛速發(fā)展，神經(jīng)外科的微創(chuàng)治療日益滲透到各個(gè)領(lǐng)域，尤其是神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的應(yīng)用，使得HICH的治療充滿了前景和希望[6，7]。由于神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)通過高性能計(jì)算機(jī)將現(xiàn)代神經(jīng)影像診斷技術(shù)、立體定向外科和顯微外科技術(shù)[7，8]結(jié)合起來，能準(zhǔn)確、動態(tài)和近實(shí)時(shí)地顯示神經(jīng)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)和病灶的3D空間位置及其毗鄰關(guān)系，其應(yīng)用得到普及，已成為神經(jīng)外科領(lǐng)域不可缺少的專項(xiàng)技術(shù)[8，9]。

1 神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的原理和發(fā)展概況

神經(jīng)導(dǎo)航(neuronavigation，NN)是利用立體定向原理和影像技術(shù)結(jié)合術(shù)中實(shí)時(shí)指導(dǎo)尋找靶點(diǎn)的精確定位技術(shù)，其意義在于術(shù)前設(shè)計(jì)手術(shù)入路、術(shù)中實(shí)時(shí)確定病變的位置和邊界以保證手術(shù)的微創(chuàng)化，也稱之為無框架導(dǎo)航或影像導(dǎo)航[10，11]。隨著20世紀(jì)60～70年代CT和MRI技術(shù)的廣泛應(yīng)用，有框架導(dǎo)航外科的準(zhǔn)確性和安全性大大提高，使有框架導(dǎo)航外科曾一度流行[12～14]。但是，有框架導(dǎo)航外科裝置具有以下難以克服的缺點(diǎn)，如不能實(shí)時(shí)顯像、需要安裝頭架、具有一定的創(chuàng)傷性等限制了他的應(yīng)用；20世紀(jì)80年代后期，以下科技的發(fā)展，為無框架導(dǎo)航外科的誕生奠定了基礎(chǔ)：①高分辨、3D神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，如CT和MRI不僅掃描時(shí)間縮短，而且能薄分層成像和3D重建；② 3D數(shù)字轉(zhuǎn)化器的問世，能把紅外線收到的信息轉(zhuǎn)化成圖像信息，并準(zhǔn)確地傳送給電腦；③高速、大容量電腦或工作站的應(yīng)用，保證了導(dǎo)航外科在短時(shí)間內(nèi)處理大量數(shù)據(jù)和圖像資料[15，16]。1985年Kwoh等應(yīng)用工業(yè)用機(jī)器人PUMA在CT定位下進(jìn)行腦病手術(shù)，但因機(jī)器人太笨重，使用有限。1986年Roberts(美國)、Schlondroff(德國)和Watanabe(日本)先后研制出各種無框架導(dǎo)航系統(tǒng)。經(jīng)歷10余年的發(fā)展，導(dǎo)航系統(tǒng)由關(guān)節(jié)臂定位系統(tǒng)發(fā)展為主動或被動紅外線定位裝置；手術(shù)顯微鏡導(dǎo)航由單純定位發(fā)展到動態(tài)定位和導(dǎo)航，其代表品牌有BrainLab、Medtronic和Stryker等[10，11]。

我國上海、北京、廣州和天津等地從1997年起先后引進(jìn)神經(jīng)導(dǎo)航設(shè)備，并開展臨床應(yīng)用研究。2000年后國內(nèi)某些醫(yī)療單位的臨床應(yīng)用研究日益廣泛，同時(shí)也投入了對神經(jīng)導(dǎo)航儀的開發(fā)。近幾年，國產(chǎn)神經(jīng)導(dǎo)航設(shè)備已在深圳和上海投入生產(chǎn)，例如復(fù)旦大學(xué)數(shù)字醫(yī)學(xué)研究中心和華山醫(yī)院研制開發(fā)的FDM神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)已獲國家批準(zhǔn)上市[10，11]。

2 導(dǎo)航技術(shù)已成為微創(chuàng)治療高血壓性腦出血的重要手段

目前，臨床上對于高血壓性腦出血的外科治療手術(shù)方式主要分兩類：一類是傳統(tǒng)開顱血腫清除術(shù)加大骨瓣減壓術(shù)，另一類是應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)進(jìn)行的顱內(nèi)血腫清除微創(chuàng)手術(shù)[10，11]，兩種手術(shù)方法分別針對不同的出血量患者應(yīng)用。

2.1 傳統(tǒng)方法 第一類是高血壓性腦出血，特別是出血量大、有腦疝前期癥狀或腦疝形成者，優(yōu)點(diǎn)是能在直視下清除深部血腫或腦室內(nèi)積血，而且止血可靠徹底，通過內(nèi)、外減壓以挽救患者生命；其缺點(diǎn)是創(chuàng)傷大、手術(shù)時(shí)間長，術(shù)后神經(jīng)功能障礙難以恢復(fù)。

2.2 微創(chuàng)治療術(shù) 這是第二類微創(chuàng)治療，包括以下五種治療方法[10，11]。

2.2.1 錐顱引流術(shù) 在CT定位診斷腦內(nèi)血腫的基礎(chǔ)上，通過簡易定位方式，將穿刺針置于血腫腔內(nèi)吸除血腫的手術(shù)方法。特點(diǎn)是手術(shù)創(chuàng)傷小，結(jié)合纖溶劑溶解血塊，置管引流效果更佳，對已液化的血腫是一種有效方法；但缺點(diǎn)是靶點(diǎn)定位準(zhǔn)確性差，無法發(fā)現(xiàn)術(shù)中再出血，也無有效的止血方法，治療效果較差，目前已較少應(yīng)用[3，4，17]。

2.2.2 小骨窗血腫清除術(shù) 選擇骨窗范圍在4 cm×5 cm以下者，手術(shù)入路一般選擇顳部，比較常用的有經(jīng)外側(cè)裂入路和經(jīng)皮質(zhì)入路。其缺點(diǎn)是顱內(nèi)高壓不能充分減壓，手術(shù)視野小，徹底止血難，手術(shù)時(shí)間也不能縮短[18～20]。

2.2.3 立體定向血腫排空術(shù) 自Backlund等在1978年首次報(bào)告使用CT引導(dǎo)的立體定向技術(shù)治療ICH病人以來，國內(nèi)外眾多學(xué)者在這方面進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究[21，22]。Doi于1988年首次報(bào)告使用立體定向技術(shù)清除血腫，同時(shí)使用尿激酶輔助液化引流殘余血腫。隨后有較多研究證實(shí)，該方法可完全清除血腫且無副作用，再出血的發(fā)生率在總體上低于開顱手術(shù)。因此，臨床大多將尿激酶常規(guī)應(yīng)用于立體定向術(shù)后。國內(nèi)學(xué)者利用定向儀進(jìn)行血腫穿刺，采用纖維蛋白原溶解劑尿激酶等將血腫直接吸除或液化后引流，在臨床研究中證實(shí)有明顯療效[23，24]。

2.2.4 神經(jīng)導(dǎo)航下微創(chuàng)手術(shù) 近年來神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科手術(shù)。本課題組成員在國內(nèi)最先報(bào)道了神經(jīng)導(dǎo)航輔助微創(chuàng)手術(shù)治療高血壓腦出血的經(jīng)驗(yàn)，與傳統(tǒng)的立體定向技術(shù)相比，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是：無需安置立體定向框架，把不可視靶點(diǎn)變?yōu)榭梢暟悬c(diǎn)，具有微創(chuàng)性、精確性、直視性、簡便性和靈活性等特點(diǎn)，可避免不必要的腦損傷，為治療高血壓性腦出血提供了廣闊前景[16，24]。

2.2.5 神經(jīng)導(dǎo)航下神經(jīng)內(nèi)鏡腦內(nèi)血腫清除術(shù) 20世紀(jì)80年代，Auer等率先應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡直視下清除腦內(nèi)血腫獲得成功，開辟了腦內(nèi)血腫微創(chuàng)手術(shù)治療的新途徑。本課題組也在近幾年完成了神經(jīng)內(nèi)鏡下及神經(jīng)導(dǎo)航輔助神經(jīng)內(nèi)鏡下對高血壓性腦內(nèi)血腫的清除，取得了很好的臨床效果[25～27]。

2.3 爭議與探討 隨著各種先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，針對高血壓性腦出血的治療方法也越來越明確，過去在神經(jīng)內(nèi)外科醫(yī)師之間有爭論的是：對于高血壓性基底節(jié)區(qū)腦出血在20～40 mL的患者，內(nèi)科醫(yī)師認(rèn)為應(yīng)該采取保守治療，而外科醫(yī)師認(rèn)為應(yīng)該采用微創(chuàng)手術(shù)治療，其微創(chuàng)治療的目的是為了改善患者神經(jīng)功能，尤其是對于肢體偏癱的功能恢復(fù)作用很大。本課題組2005年曾針對此爭論做了內(nèi)、外科比較研究，對80例高血壓性腦出血(出血量在20～40 mL)患者分別采用導(dǎo)航下穿刺引流和保守治療，其中導(dǎo)航穿刺組40例，保守治療組40例，穿刺組偏癱者35例，失語18例，感覺障礙17例；保守治療組偏癱34例，失語20例，感覺障礙19例。出血部位：導(dǎo)航穿刺組出血部位在基底節(jié)區(qū)33例，皮質(zhì)下2例，丘腦5例；保守治療組出血部位在基底節(jié)區(qū)35例，皮質(zhì)下1例，丘腦3例，小腦1例。結(jié)果對導(dǎo)航穿刺組與保守治療組偏癱、失語恢復(fù)率比較，發(fā)現(xiàn)在偏癱癥狀改善方面兩組有顯著差異，而失語改善并不明顯。由此得出結(jié)論：對于基底節(jié)腦出血量在20～40 mL的患者，早期施行微創(chuàng)手術(shù)既可以緩解血腫對于腦組織的壓迫，也可以避免新的出血；同時(shí)由于解除血腫壓迫腦組織的緣故，手術(shù)組患者偏癱肢體肌力的恢復(fù)明顯強(qiáng)于對照保守組[26，27]。

3 高血壓性基底節(jié)區(qū)腦出血成為外科是否干預(yù)的研究熱點(diǎn)

在高血壓性基底節(jié)區(qū)腦出血是否需要外科手術(shù)成為研究熱點(diǎn)的同時(shí)，在臨床上也存在著很多爭議，議點(diǎn)如下。

3.1 手術(shù)時(shí)間的爭論 早在1903年，Cushing就指出腦出血后繼發(fā)性腦水腫較出血本身的損害還嚴(yán)重，并提出了手術(shù)治療的指征及可行性。1977年Kaneko等[28]提出高血壓腦出血超早期手術(shù)，即在出血發(fā)生后7 h內(nèi)進(jìn)行的觀點(diǎn)，他認(rèn)為高血壓性腦出血臨床癥狀隨著腦水腫的加劇而惡化，故應(yīng)在腦實(shí)質(zhì)受到嚴(yán)重?fù)p害前清除血腫，以利于功能恢復(fù)和降低病死率。國內(nèi)外部分學(xué)者[29]支持上述主張，即在出血后6 h以內(nèi)手術(shù)清除血腫，理由是盡早解除血腫對周圍腦組織的壓迫，緩解繼發(fā)性腦損傷，同時(shí)盡早排空血腫，也有助于降低血腫成分(血紅蛋白、血漿)崩解產(chǎn)物以及其他炎性介質(zhì)對周邊缺血半暗區(qū)腦組織的繼發(fā)性細(xì)胞毒性損傷和促水腫形成。Kazui等[30]分析了204例HICH患者CT影像資料發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后3 h內(nèi)血腫呈持續(xù)擴(kuò)大的患者占30%，6 h后降為17%，24 h為0。眾多研究還認(rèn)為，神經(jīng)元受壓超過12 h，損傷就不可逆轉(zhuǎn)。本研究顯示，手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在出血后6～10 h，術(shù)后取得了良好效果[26，27]。

3.2 手術(shù)方式的改進(jìn)

3.2.1 臨床思路 最先是徒手穿刺腦內(nèi)血腫，留置引流管；后來發(fā)現(xiàn)術(shù)后殘余血腫較多，就用合適的纖溶制劑促進(jìn)血腫溶解，逆行將藥物通過引流管內(nèi)注射入腦，比如鏈激酶(SK)、尿激酶(UK)、重組鏈激酶(r-SK)、重組纖溶酶原激活物(r-tPA)[28，29]。其藥物可以輔助清除殘余血腫，能使血腫進(jìn)一步減少，減輕水腫和占位效應(yīng)，但因?yàn)槔w溶藥物普遍作用時(shí)間短，大部分藥物在未發(fā)生作用時(shí)就先溶解或隨引流管排出，不能很好地溶解血腫；而且逆行注入體內(nèi)還有增加顱內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)的可能。所以我們進(jìn)行了一系列的基礎(chǔ)研究，試圖制備一種纖溶藥物的控釋給藥系統(tǒng)，根據(jù)殘余血腫量來調(diào)控纖溶藥物的釋放，溶解殘余血腫[31，32]。

3.2.2 制劑要求 根據(jù)臨床需要，對尿激酶緩釋制劑有如下要求：①常溫下是液態(tài)，便于保存和注入體內(nèi)；②進(jìn)入體內(nèi)后，在腦溫下(38℃～39℃)是固態(tài)，可以粘附于血腫表面，不隨血腫引流液排出體內(nèi)。術(shù)后根據(jù)殘余血腫的情況適時(shí)適量的釋放尿激酶，使之溶解血腫，排出體外；③如果術(shù)后殘余血腫小于臨床所需治療的大小，則不釋放尿激酶，緩釋制劑自然降解，而且降解程度應(yīng)是緩慢而安全的[28]。 本課題組選擇了PEO-PPO-PEO水凝膠(Pluronic P105)，這種安全可靠的無毒副作用和免疫原性的載體，溶解后自動包裹藥物，超聲后即刻釋放所包裹藥物，如當(dāng)時(shí)藥物未發(fā)生作用，超聲結(jié)束后其可以再開始重新包裹。實(shí)驗(yàn)已證明其對阿霉素等抗腫瘤藥物具有包裹和超聲可以使其釋放的作用。水凝膠載體自身的降解緩慢，一般在3～4 d開始降解，每次少量，且因其是納米級單位，降解釋放的尿激酶量經(jīng)測定是在安全范圍之內(nèi)[32。

3.3 優(yōu)點(diǎn)和特色 根據(jù)基礎(chǔ)和臨床研究，Pluronci P105是一種可以滿足上述要求，可用來包裹尿激酶的合適載體。我們臨床研究制備的載尿激酶Pluronic P105緩釋給藥系統(tǒng)，可以為低頻超聲引發(fā)，定時(shí)定量地釋放尿激酶，能促進(jìn)體外血腫和動物體內(nèi)血腫的溶解[32，33]。因r-tPA溶解血腫的臨床效果遠(yuǎn)大于尿激酶，所以在成功制備載尿激酶緩釋制劑的基礎(chǔ)上，我們試圖制備r-tPA控釋給藥系統(tǒng)，并重新選擇了PEO-PPO-PEO水凝膠(Pluronic F127)。因?yàn)镻luronic F127可以結(jié)合更多的藥物，并且更容易為超聲引發(fā)控釋。目前已完成動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)并得出結(jié)論：載r-tPA-Pluronic F127聯(lián)合應(yīng)用超聲，不僅可以在體外加快血腫的溶解，在動物體內(nèi)超聲可以達(dá)到控制載r-tPA-Pluronic F127系統(tǒng)釋放-rtPA，達(dá)到促進(jìn)血塊溶解的目的，減輕腦水腫的可能，并且其溶解顱內(nèi)血腫的效果比單純r(jià)-tPA更好[33]。

4 展 望

高血壓性腦出血后，尤其是出血部位在基底節(jié)區(qū)的患者，致殘率極高。為解決患者偏癱失語等功能的恢復(fù)，我們將著重研究神經(jīng)傳導(dǎo)束與神經(jīng)恢復(fù)的關(guān)系、神經(jīng)傳導(dǎo)束手術(shù)與早期康復(fù)的關(guān)系，以及研究高血壓患者雙側(cè)基底節(jié)區(qū)血管改變與出血的關(guān)系等；同時(shí)研究新型的PEO-PPO-PEO水凝膠和促溶藥物結(jié)合的靶向定位作用，結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航，使之能夠更好地溶解高血壓性腦內(nèi)血腫，更早更快地應(yīng)用于臨床。

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上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生局重點(diǎn)學(xué)科群建設(shè)項(xiàng)目(合同號：PWZxkq2011-02)；上海市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目(合同號：ZK2012A31)

10.11864/j.issn.1673.2014.05.01

2014-08-15

2014-10-09)