于 洋,劉寶林，房克慧

(1上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海楊浦200093；2揚(yáng)州市藥品檢驗(yàn)所， 江蘇揚(yáng)州225009)

一次性使用連接管增塑劑TOTM的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

于 洋1,劉寶林1，房克慧2

(1上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海楊浦200093；2揚(yáng)州市藥品檢驗(yàn)所， 江蘇揚(yáng)州225009)

目的：對(duì)比輸液用的一次性使用連接管產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中使用的鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)和偏苯三酸三辛酯(TOTM)增塑生產(chǎn)的PVC連接管產(chǎn)品，通過(guò)塑化劑檢測(cè)，對(duì)輸注藥液的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提出可行依據(jù)。方法：通過(guò)增塑劑溶出試驗(yàn)，模擬臨床極限使用條件，比較溶出結(jié)果、不同輸液對(duì)成年人和嬰幼兒使用的影響。結(jié)果：增塑劑TOTM可以替代DEHP用于生產(chǎn)一次性使用連接管產(chǎn)品。

增塑劑；醫(yī)療器械；輸液連接管；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目前，在我國(guó)一次性使用醫(yī)用高分子耗材市場(chǎng)上的輸液器絕大多數(shù)都是采用鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(以下簡(jiǎn)稱DEHP)增塑的PVC材料制成的。近幾年來(lái)，不斷有PVC輸液器對(duì)某些藥物具有吸附作用導(dǎo)致療效降低以及DEHP增塑劑在輸液過(guò)程中析出對(duì)人類健康帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)報(bào)導(dǎo)，開(kāi)發(fā)替代材料，消除增塑劑毒性的潛在危害應(yīng)該是醫(yī)療器械研究者的一項(xiàng)新任務(wù)。

TOTM作為代替DEHP增塑劑的PVC，主要是為了降低增塑劑毒性的潛在危害。針對(duì)TOTM為增塑劑PVC產(chǎn)品，通過(guò)實(shí)驗(yàn)開(kāi)展藥物相容性的研究。DEHP在試驗(yàn)動(dòng)物中所表現(xiàn)出的毒性已經(jīng)引起了國(guó)內(nèi)外相關(guān)部門的廣泛關(guān)注：美國(guó)FDA、歐盟根據(jù)REACH法規(guī)均對(duì)PVC醫(yī)療器械含有增塑劑DEHP公眾健康警告“建議高風(fēng)險(xiǎn)人群(如嬰兒，孕婦)使用DEHP的替代品”；中國(guó)的CMDE在2010年發(fā)布的“一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)資料申報(bào)指導(dǎo)原則”中指出：“不再局限于DEHP，更安全的醫(yī)用增塑劑可以使用”。

現(xiàn)在，已經(jīng)有多種DEHP替代增塑劑用于醫(yī)療器械本文對(duì)偏苯三酸三辛酯(以下簡(jiǎn)稱“TOTM”)和鄰苯二甲酸二異辛酯(以下簡(jiǎn)稱“DEHP”)的理化性質(zhì)、毒性學(xué)、TOTM與DEHP的毒性比較、為增塑劑生產(chǎn)的PVC輸液連接管的溶出試驗(yàn)、成年人和嬰幼兒使用的影響和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提出可行依據(jù)。

1 TOTM的相關(guān)研究數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)綜述

1.1 TOTM的理化性質(zhì)

TOTM偏苯三酸脂，是一種黃色的油狀液體，化學(xué)分子式為C33H54O6，是由偏苯三酸酐(TMA)的醇酯化后的產(chǎn)物，它的結(jié)構(gòu)與鄰苯二甲酸二異辛酯鹽類(DEHP)似，只是比鄰苯二甲酸二異辛酯多了一個(gè)辛酯基團(tuán)而已，如圖1所示。三醇的存在使TOTM比鄰苯二甲酸二辛酯粘度高。表1給出了TOTM和其它用于替代DEHP增塑劑的理化性能。

圖1

增塑劑20℃下的蒸汽壓(Pa)水溶性(μg/L)logKow水可提取性(%)煤油可提取性(%)DEHP34×10-53075001443TOTM8×10-66×10-31100>70

a：1mm，包含40 wt%增塑劑的PVC薄片在50℃下用水提取24小時(shí)損失的增塑劑(ASTM D1239-55，Sears 1989)；b：1mm，包含40 wt%增塑劑的PVC薄片在23℃下用煤油提取24小時(shí)損失的增塑劑(ASTM D1239-55，Sears 1989)

評(píng)估化合物潛在的人和環(huán)境暴露的最重要的物理參量是水溶性、辛醇或者水分配系數(shù)以及浸出數(shù)據(jù)。從表1中可以看出，被評(píng)估的增塑劑都是親油性的，且水溶性都很低。

1.2 TOTM毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)

《歐盟評(píng)估報(bào)告》給出的TOTM 相關(guān)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù),現(xiàn)分述如下：

急性毒性：急性中毒的數(shù)據(jù)大多報(bào)道的是大鼠，小鼠和兔子。在大鼠中口服或者IP處理后，LD50 >2000mg/kg和3200mg/kg。

突變和基因毒性：進(jìn)行了一個(gè)符合GLP水平的埃姆斯氏試驗(yàn)并且存在幾個(gè)(4到5個(gè))不符合GLP水平的研究。在符合GLP的研究中，TOTM沒(méi)有引起細(xì)菌系統(tǒng)的基因突變和具有或沒(méi)有外源代謝活化系統(tǒng)的哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞的染色體畸變。

致癌性：沒(méi)有可用的數(shù)據(jù)

生殖/發(fā)育毒性：

沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TOTM對(duì)生殖能力，生殖器官重量或者卵巢的組織病理學(xué)外觀有影響。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)生存能力，一般的外貌，體重，后代的尸體解剖結(jié)果有影響。

人類的研究數(shù)據(jù)： 《歐盟評(píng)估報(bào)告》給出了人類接觸的研究數(shù)據(jù)。在11個(gè)病人中進(jìn)行血液中增塑劑的浸出的試驗(yàn)。在治療期間，病人血漿中DEHP含量由0.1μg /ml (<0.05-0.17, n=11) 增加到 0.7μg/ml (0.30-1.6, n=11)。當(dāng)改用TOTM增塑的PVC透析管路時(shí)，病人血漿中檢測(cè)出的DEHP的濃度低于或者接近檢出限(LOD 0.5μg/ml)，且TOTM未檢出(LOD 0.5μg /ml)。

用高效液相色譜法檢測(cè)病人循環(huán)血液中來(lái)自于血液透析管路的DEHP和TOTM濃度，一個(gè)透析期(4hr)內(nèi)，檢測(cè)到病人血漿中由DEHP透析管路中釋放的DEHP為122.95±33.98mg(n=10)，而使用由TOTM-DEHP 1:1混合物增塑的血液透析管路，一個(gè)透析期內(nèi)檢測(cè)到病人血漿中的DEHP為41.80± 4.47 mg，TOTM為75.11±25.72 mg。

1.3 TOTM與DEHP的毒性比較

無(wú)毒性最低劑量的比較

《歐盟評(píng)估報(bào)告》顯示，TOTM的毒性低于DEHP，并給出了增塑劑的基因毒性，致癌性，重復(fù)計(jì)量毒性和生殖毒性對(duì)比表，見(jiàn)表2。TOTM 和DEHP對(duì)生殖毒性和過(guò)氧化物酶體顯示不同的危害。

表2 DEHP與替代增塑劑相比的無(wú)毒性最低劑量[注]

注：此表摘自《歐盟評(píng)估報(bào)告》的表12

表2中的毒性數(shù)不難看出，從無(wú)毒性的最低劑量比較,TOTM的無(wú)毒性的最低劑量是100 mg/kg，比DEHP(4.8 mg/kg)要高出20多倍，換句話說(shuō)，TOTM具有的毒性僅是DEHP的毒性的二十分之一，從增塑劑的溶出劑量上講，如果TOTM的溶出量比DEHP高一個(gè)數(shù)量級(jí)時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)都是可以接受的。

2 增塑劑溶出試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)選取最大型號(hào)(常用規(guī)格中與藥液接觸部分的面積最大)的連接管樣品，模擬臨床極限使用條件，分別選取以下五種浸提介質(zhì)：

(1)浸提介質(zhì)1——乙醇-水混合液(液體比重天平測(cè)定密度ρ為0.9373 g/ml～0.9378 g/ml)；

(2)浸提介質(zhì)2——5%葡萄糖注射液；

(3)浸提介質(zhì)3——環(huán)孢素注射液A，用乙醇-水混合液制成濃度0.5 mg/ml的藥液。

(4)浸提介質(zhì)4——環(huán)孢素注射液B，用浸提介質(zhì)2(5%的葡萄糖注射液)配制成濃度0.5 mg/ml的藥液；

(5)浸提介質(zhì)5——環(huán)孢素注射液C，用0.9%生理鹽水配制成濃度0.5 mg/ml的藥液。

溶出量試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 一次性連接管TOTM溶出量

注：“- ”表示低于檢出限，未檢出。*：供試液濃縮試驗(yàn)：分別取浸提介質(zhì)1、浸提介質(zhì)4和浸提介質(zhì)5制備的供試液各200ml分別于60℃下用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀進(jìn)行真空干燥。干燥完全后，冷卻至室溫，加入2ml乙腈，渦旋溶解1min，直接上樣檢測(cè)，相當(dāng)于對(duì)供試液濃縮了100倍。測(cè)試結(jié)果，由浸提介質(zhì)1(乙醇-水混合液)測(cè)得的峰面積為150659，濃度13.07μg/ml，檢測(cè)到的TOTM溶出總量為0.065 mg；而另外兩種浸提液中仍未能檢測(cè)到TOTM

表4 輸注不同藥液TOTM暴露給患者的上限量估算

溶出試驗(yàn)的結(jié)論如下：

(1)用浸提介質(zhì)1(乙醇-水混合液)、浸提介質(zhì)2(5%葡萄糖注射液)、浸提介質(zhì)4(用5%葡萄糖注射液配制的環(huán)孢素注射液B)以及浸提介質(zhì)5(用0.9%生理鹽水配制的環(huán)孢素注射液C)對(duì)一次性使用連接管產(chǎn)品進(jìn)行臨床極限條件的挑戰(zhàn)試驗(yàn)都未能檢測(cè)出溶出的增塑劑TOTM，這表明，這些浸提介質(zhì)溶出的TOTM濃度低于本方法的檢出限(0.545μg/ml)。幾種供試液中TOTM的溶出總量應(yīng)該低于以下計(jì)算值：

[(0.545×500)÷1000]<0.27mg

(2)用浸提介質(zhì)3(用乙醇-水混合液配制的環(huán)孢素注射液A)溶出了連接管PVC材料中的增塑劑TOTM，溶出總量為：

(2.1÷101.44%)=2.07mg

(3)將浸提介質(zhì)1(乙醇-水混合液)制備的供試液濃縮100倍后測(cè)試，得到了乙醇-水混合液溶出的TOTM總量為0.065mg；而浸提介質(zhì)4和浸提介質(zhì)5即使?jié)饪s了100倍后也未能檢測(cè)到TOTM，表明，乙醇-水混合液對(duì)TOTM的溶出能力高于生理鹽水和葡萄糖注射液。

(4)用最強(qiáng)的浸提介質(zhì)對(duì)一次性使用連接管產(chǎn)品進(jìn)行模擬臨床極限條件的DEHP溶出試驗(yàn)，在浸提液中也未能檢測(cè)到增塑劑DEHP，表明，浸提液中的DEHP濃度低于檢出限0.5μg/ml，即DEHP溶出總量應(yīng)該低于以下計(jì)算值：

[(0.5×500)÷1000]<0.25mg

3 不同輸液對(duì)成年人和嬰幼兒使用的影響

溶出試驗(yàn)可知，TOTM增塑的PVC連接管產(chǎn)品在模擬臨床極限使用條件下能夠溶出的TOTM極限量為2.07mg(相當(dāng)于患者在40℃環(huán)境溫度下，使用連接管產(chǎn)品輸注用乙醇-水混合液配制的環(huán)孢素注射液1920ml～2880ml，輸注時(shí)間為8個(gè)小時(shí)所接受的增塑劑TOTM的總量)。為進(jìn)行TOTM連接管的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，我們將此結(jié)果作為依據(jù)，對(duì)產(chǎn)品TOTM的風(fēng)險(xiǎn)加以分析討論。

如果成年人平均體重按70kg計(jì)算，那么他們完成一次輸液，每kg體重每天最多所接受到的TOTM的量為：

2.07/70=0.03mg/kg bw/day

0.03mg/kgbw/day低于人類可耐受TOTM限量(TI)值0.1mg/kgbw/day，因此可以認(rèn)為，成年人臨床使用TOTM增塑的PVC連接管產(chǎn)品輸注藥液，由增塑劑TOTM帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。

為便于比較，如果成年人的平均體重按70kg計(jì)算，嬰幼兒的平均體重按4kg計(jì)算，用連接管輸注不同藥液時(shí)，接受的增塑劑的量見(jiàn)表4。

臨床極限條件下輸注類似上述5種藥液時(shí),由增塑劑TOTM帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)分述如下：

(1)成年人

由表4可知，成年人在臨床極限條件下無(wú)論輸注哪一種藥物，其接收到的增塑劑TOTM的量都未超過(guò)人類可耐受TOTM限量(TI)值0.1mg/kgbw/day，因此可以認(rèn)為，成年人臨床使用TOTM增塑的PVC連接管產(chǎn)品輸注藥液，由增塑劑TOTM帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。

(2)平均體重為4kg的嬰幼兒

由表4數(shù)據(jù)可知，嬰幼兒在輸注以乙醇-水混合液(0.52mg/kgbw/day)配制的環(huán)孢素藥液時(shí)，接受的TOTM的極限量超出了TI值(0.1 mg/kgbw/day)；而單純輸注乙醇-水混合液(<0.067)、5%葡萄糖注射液(<0.067)以及用5%葡萄糖和0.9%生理鹽水配制的環(huán)孢素注射液(<0.067)時(shí)，接收的TOTM極限量都未超過(guò)TI值(0.1 mg/kgbw/day)。

實(shí)際上，臨床用乙醇-水配制這類以聚乙氧基蓖麻油和乙醇為溶劑的藥品的情況尚未見(jiàn)到可應(yīng)用的事例，臨床最常見(jiàn)的是用5%葡萄糖注射液或者0.9%生理鹽水注射液配制各類藥液，因此可以認(rèn)為，用TOTM增塑的PVC連接管給嬰幼兒輸注藥液的風(fēng)險(xiǎn)也是可以接受的。

(3)關(guān)于TOTM中的雜質(zhì)DEHP

TOTM增塑劑中含有少量的DEHP雜質(zhì)，即使用溶解能力最強(qiáng)的乙醇-水混合液配制環(huán)孢素注射液也未能溶出增塑劑DEHP，所以，一次性使用連接管由增塑劑TOTM的雜質(zhì)DEHP帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略。

4 討論

由增塑劑TOTM生產(chǎn)的一次性使用連接管產(chǎn)品具有的毒性僅是DEHP作為增塑劑生產(chǎn)的同類產(chǎn)品毒性的二十分之一。由增塑劑TOTM生產(chǎn)的一次性使用連接管產(chǎn)品給成年人輸注任何藥液時(shí)，帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)都是可以接受的；給平均體重在4kg的嬰幼兒患者輸注藥液時(shí)，如果藥液以5%葡萄糖或者0.9%的生理鹽水配制后進(jìn)行滴注，帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)也是可以接受的。同時(shí)，增塑劑TOTM中含有的少量雜質(zhì)DEHP對(duì)患者不構(gòu)成安全影響。

一次性使用連接管用于靜脈輸液使用，增塑劑TOTM與人體的接觸途徑屬于胃腸外,對(duì)于TOTM的胃腸外給藥途徑尚未查到與人類接觸的安全限值TI。需要通過(guò)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)，按照GB/T16886.17《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分 可瀝濾物允許限量的建立》第5章給出的方法進(jìn)行推算。

[1]DEHP的PVC醫(yī)療設(shè)備的公告, 美國(guó)FDA, 2002年7月12日.

[2] Directive 2007/47/EC of the european parliament and of the council, September 2007

[3] Michael A.Babich Ph.D et al.“Review of Exposure and Toxicity data for Phthalate Substitutes”,U.S. Consumer Product Safety Commission，January 15,2010

[4] opinion on the safety of medical devices containing dehpplasticized pvc or other plasticizers on neonates andother groups possibly at risk, european commission Heslth and Consumer Protection Directorate-General,February 2008

[5] GB/T16886.17《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分 可瀝濾物允許限量的建立》，中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)，2005年11月4日發(fā)布。

2013-12-10

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1002-2376(2014)04-0157-04