石秋萍，徐定華，陶禮榮，王超，任愛民，王紅，張淑文

論著·臨床

不明原因發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤31例

石秋萍，徐定華，陶禮榮，王超，任愛民，王紅，張淑文

目的探討以不明原因發(fā)熱(FUO)為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者的病因構(gòu)成特點和診斷難點。方法回顧性分析2003年1—2013年8月住院且符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)的惡性腫瘤患者31例。男20例，女11例，平均年齡(55.5±16.0)歲。結(jié)果31例患者中，淋巴/造血組織腫瘤26例(83.9%，其中淋巴瘤16例)，實體瘤5例(16.1%)。發(fā)熱程度通常為高熱，伴隨癥狀以畏寒、寒戰(zhàn)、乏力盜汗、體質(zhì)量減輕為主；患者具有熱程、住院時間、確診時間長等特點，患者最終確診與初步診斷不符合18例(58.1%)。結(jié)論以FUO為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者中，淋巴/造血組織腫瘤是最主要的病因，其中淋巴瘤最為常見。長期發(fā)熱的惡性腫瘤患者容易誤診，在FUO病因診斷中，應(yīng)警惕惡性腫瘤性疾病的可能。

發(fā)熱，不明原因；腫瘤，惡性

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是指：發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫≥38.3℃，經(jīng)過詳細(xì)的病史詢問、體格檢查、完整的實驗室檢查仍未能確診者[1]。以FUO為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者臨床表現(xiàn)往往缺乏特征，故目前仍是診斷的難題。文獻報道惡性腫瘤一般占FUO病因的7.9%～25.0%[2～10]。現(xiàn)探討以FUO為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者的病因構(gòu)成特點和診斷難點。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2003年1—2013年8月以不明原因發(fā)熱住院的成人患者31例，經(jīng)病理診斷為惡性腫瘤，均符合不明原因發(fā)熱的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。31例患者中，男20例，女11例，男女比例為1.82∶1；年齡24～78(55.5±16.0)歲，年齡≥50歲19例(61.3%)。熱程(從發(fā)熱到住院)10d～3年，中位時間60d，熱程≥30d 26例(83.9%)；體溫38.5～41.0(39.6±0.7)℃，體溫≥39℃ 26例(83.9%)。住院時間4～58d，中位時間20d，住院≥14 d 16例(51.6%)；確診時間(從住院至確診)2～32(12.8±7.6)d，確診時間≥14 d 12例(38.7%)。

1.2 病因分類 31例患者中，淋巴/造血組織腫瘤26例(83.9%)，其中淋巴瘤16例(51.6%)，白血病7例(22.6%)，其他3例(9.7%)；實體瘤5例(16.1%)，其中原發(fā)性肝癌3例(9.6%)，食管賁門癌2例(6.5%)。見表1。

表1 31例首發(fā)表現(xiàn)為FUO的惡性腫瘤病因分析

1.3 臨床癥狀和體征 (1)臨床表現(xiàn)：31例患者除了發(fā)熱之外，常見的伴隨癥狀如畏寒寒戰(zhàn)、乏力盜汗、體質(zhì)量減輕為主30例(96.8%)，咳嗽咯痰15例(48.4%)，腹痛腹脹、肌肉酸痛、惡心各5例(16.1%)，其余癥狀如關(guān)節(jié)痛、皮疹、嘔吐、胸悶等少見，僅有1例(3.2%)無任何伴隨癥狀。(2)體格檢查：31例FUO患者中，最常見的是不規(guī)則熱型13例(41.9%)，其次是弛張熱9例(29.0%)，稽留熱5例(16.1%)，回歸熱、波狀熱、間歇熱、午后低熱各有1例(3.2%)?；颊叱霈F(xiàn)與診斷相關(guān)的主要陽性體征18例(58.1%)，其中淺表淋巴結(jié)腫大11例(35.5%)，脾大4例(12.9%)，肝大2例(6.5%)。出現(xiàn)肝區(qū)叩痛4例(12.9%)，肺濕啰音3例(9.7%)，雙下肢水腫3例(9.7%)，腹部壓痛3例(9.7%)。

1.4 輔助檢查 (1)實驗室檢查：WBC 2.12～35.80(8.10±7.10)×109/L，N 0.00～89.20(61.84±21.67)%，WBC<4×109/L 10例(32.3%)；Hb<110g/L 21例(67.7%)，PLT<100×109/L 10例(32.3%)，2系以上血細(xì)胞減少16例(51.6%)，ESR≥20mm/h 27例(87.1%)。(2)影像學(xué)檢查：提示脾大16例(51.6%)，肝大7例(22.6%)。18F-FDG-PET/CT檢查2例：其中提示惡性腫瘤1例(根據(jù)該結(jié)果進一步行淋巴結(jié)組織活檢病理確診淋巴瘤)，炎性反應(yīng)1例(最后病理確診為淋巴瘤)。

1.5 診斷和誤診 影像學(xué)以及臨床確診原發(fā)性肝癌1例，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查或組織活檢后病理學(xué)確診30例。曾經(jīng)診斷性抗結(jié)核治療7例，≥2次骨髓穿刺或淋巴結(jié)穿刺/活檢而得到確診13例，在16例淋巴瘤中，11例通過淋巴結(jié)穿刺活檢診斷，3例通過骨髓穿刺病理活檢診斷，2例通過淋巴結(jié)切除活檢診斷。31例患者中，最終確診與初步診斷不符合18例(58.1%)，最常誤診的疾病是結(jié)核病，其次為肺炎、病毒感染、風(fēng)濕免疫類疾病。

1.6 治療與轉(zhuǎn)歸 入院前31例患者中曾經(jīng)應(yīng)用抗生素26例( 83.9%)、退熱藥13例(41.9%)、激素3例(9.7%)、試驗性抗結(jié)核治療7例(22.6%)。住院期間無患者死亡。自動出院或轉(zhuǎn)院治療7例，經(jīng)隨訪證實出院后繼續(xù)治療期間死亡6例(19.3%，其中非霍奇金淋巴瘤4 例、急性髓性白血病1例、骨髓增殖性腫瘤1例)。

2 討 論

以FUO為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者病程較長，在長時間的診療過程中容易造成抗生素、退熱藥、激素的濫用，干擾了熱型的判斷，而且該類患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)僅以發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，故腫瘤性疾病是FUO 的診斷難點。本研究表明以FUO為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者具有熱程、住院時間、確診時間長等特點，在長時間的病因診斷探索期間，患者不僅要忍受病痛折磨，承受高昂的住院費用，更重要的是可能延誤腫瘤患者早期診治。如何避免抗生素、退熱藥、激素等藥物的使用對熱型的干擾，縮短確診時間，減少誤診率，成為以FUO為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤診斷的重點、難點。

發(fā)熱的發(fā)生機制包括致熱源性發(fā)熱和非致熱源性發(fā)熱，致熱源包括外源性和內(nèi)源性兩大類。腫瘤性發(fā)熱屬于內(nèi)生致熱源發(fā)熱，內(nèi)生致熱源包括白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)等，通過血—腦屏障作用于體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫調(diào)定點，使調(diào)定點上升，從而體溫升高引起發(fā)熱。惡性腫瘤中的腫瘤組織迅速增長時相對缺血、缺氧引起組織壞死，從而釋放TNF，同時TNF的釋放又能誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1、IL-6，多種內(nèi)生致熱源釋放導(dǎo)致發(fā)熱[11]。

FUO的病因類型主要分為感染性疾病、結(jié)締組織病、腫瘤性疾病三大類，臨床診斷過程中，首先應(yīng)區(qū)分出感染性疾病和非感染性疾病，非感染性疾病患者熱程一般較長，抗生素治療效果不佳，有研究指出C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、鐵蛋白的數(shù)值對區(qū)分感染性疾病和非感染性疾病有一定的意義，3種實驗室檢查數(shù)值中2種以上的因素疊加有較高的敏感性和特異性[8，9]。FUO中常見的惡性腫瘤性疾病包括淋巴/造血組織腫瘤和實體瘤，近年來影像學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展為實體瘤的診斷提供了線索，故實體瘤在FUO中占的比例不高。FUO中的惡性腫瘤以淋巴/造血組織腫瘤為主，常見的疾病如淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等依靠骨髓穿刺、淋巴結(jié)穿刺/切除活檢等有創(chuàng)檢查診斷，本組中有13例經(jīng)過至少2次以上骨髓穿刺或淋巴結(jié)活檢而得到確診，多數(shù)在第一次骨髓穿刺檢查或淋巴結(jié)活檢時病理檢查僅提示反應(yīng)性增生，因此，若臨床上懷疑腫瘤可能，應(yīng)多部位、多次行骨髓穿刺或淋巴結(jié)活檢。18F-FDG-PET/CT可通過顯像劑濃聚于葡萄糖代謝旺盛的惡性腫瘤部位來提供診斷線索，對FUO中惡性腫瘤的診斷有重要價值[12～15]。有學(xué)者認(rèn)為，該項檢查應(yīng)該作為FUO病因診斷的常規(guī)檢查[14]，但在國內(nèi)因較昂貴而未能作為常規(guī)檢查，對于臨床懷疑腫瘤或診斷非常困難的FUO患者應(yīng)考慮行18F-FDG-PET/CT檢查。

本組31例惡性腫瘤患者中，淋巴/造血組織腫瘤占83.9%，其中淋巴瘤最多，與文獻報道相似[2～10]。淋巴瘤多以無痛性淺表淋巴結(jié)腫大為特征，本組中16例淋巴瘤患者中只有9例出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大。以FUO為主要表現(xiàn)的淋巴瘤具有以下特點：(1)熱程較長，熱型不規(guī)則。(2)可以無淺表淋巴結(jié)腫大。(3)部分淋巴瘤以深部淋巴結(jié)腫大為主，如腹腔淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)等。這些深部淋巴結(jié)診斷需要結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)，18F-FDG-PET/CT對深部淋巴結(jié)的診斷有重要價值[12～15]。本組中有1例無淺表淋巴結(jié)腫大的淋巴瘤患者即通過PET/CT提供線索而取得最終診斷。(4)臨床懷疑淋巴瘤時可重復(fù)淋巴結(jié)活檢。淋巴結(jié)早期病變的組織學(xué)變化可不典型，需反復(fù)進行淋巴結(jié)活檢?？傊?，F(xiàn)-18FDG-PET/CT和反復(fù)組織活檢對FUO的早期診斷非常重要[16]。

FUO的病因除了感染性疾病、結(jié)締組織病以外，淋巴/造血組織腫瘤和實體瘤也可能以FUO為首發(fā)癥狀，臨床上應(yīng)予重視。當(dāng)出現(xiàn)長期不明原因的發(fā)熱、貧血、紅細(xì)胞沉降率加快、抗生素治療體溫控制欠佳時需警惕腫瘤性疾病的可能。多次多部位行骨髓、組織活檢具有重要意義，18F-FDG-PET/CT檢查可對淋巴瘤及實體瘤提供重要診斷價值。

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Feverofunknownoriginasthefirstmanifestationofmalignantneoplasm:analysisof31cases

SHIQiuping*,XUDinghua,TaoLirong,WANGChao,RENAimin,WANGHong,ZHANGShuwen.

*DepartmentofInfectiousDiseases,CapitalMedicalUniversityAffiliatedBeijingFriendshipHospital,Beijing100050,ChinaCorrespondingauthor:WANGChao,E-mail:15910938286@163.com

ObjectiveTo explore fever of unknown origin(FUO) as the first manifestation of the characteristics of patients with malignant etiology and diagnosis difficult.MethodsRetrospectively analyzed 31patients with FUO who were hospitalized from January 2003to August 2013. 20males and 11females, age (55.5 ± 16.0) years old.ResultsAmong the 31patients, the lymphatic/hematopoietic tissue tumors in 26 cases (83.9%), solid tumors of 5 cases (16.1%). These patients usually had high fever, accompanied by symptoms of chills, chills, fatigue, night sweats and weight loss based; patients' fever, hospitalization, diagnosed with longer time. Patients eventually diagnosed with a preliminary diagnosis does not meet in 18cases (58.1%).ConclusionLymphatic/hematopoietic tissue tumor was the most main cause in malignant neoplasm patients first presenting with FUO, and lymphoma was the main cause of lymphatic/hematopoietic tissue tumor. Malignant neoplasm patients of long term fever were easily misdiagnosed;should be alert to the possibility of tumor diseases in FUO etiology diagnosis.

Fever of unknown origin;Tumors,malignant

100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院感染內(nèi)科(石秋萍、徐定華、王超、任愛民、王紅、張淑文)；100010 首都 醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院(陶禮榮)

王超，E-mail:15910938286@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.021

2013-11-12)