張潔，張曉飛，張趁儒，董閃閃，賈新菊，劉璠

論著·臨床

α-硫辛酸對(duì)IV期糖尿病腎病患者的腎臟保護(hù)作用

張潔，張曉飛，張趁儒，董閃閃，賈新菊，劉璠

目的探討α-硫辛酸對(duì)IV期糖尿病腎病(DN)患者的腎臟保護(hù)作用。方法將66例IV期DN患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組(常規(guī)組)及α-硫辛酸組(觀察組)，觀察2組治療前后血壓、血糖、血脂、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、尿微量白蛋白排泄率(UAER)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)的變化。另選取健康體檢者20例作為健康對(duì)照組。結(jié)果常規(guī)組及觀察組治療前后血壓、血糖、血脂比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而FPG、2hPG、HbA1c高于健康對(duì)照組(P<0.05)；常規(guī)組及觀察組治療前MDA、UAER、β2-MG均高于健康對(duì)照組，SOD低于健康對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組UAER、β2-MG均下降，觀察組較常規(guī)組下降更明顯(P均<0.05)；觀察組治療后MDA下降、SOD升高且優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05)。結(jié)論α-硫辛酸能夠有效控制IV期DN的蛋白尿，延緩DN進(jìn)展，對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。

α-硫辛酸;糖尿病腎病;尿微量白蛋白排泄率; 尿β2-微球蛋白；超氧化物歧化酶;丙二醛

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是嚴(yán)重的糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制與糖代謝紊亂及由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激有關(guān),高血糖伴隨的氧化應(yīng)激是多元醇旁路、蛋白激酶C、己糖胺通路、細(xì)胞因子激活的共同上游通道，增加糖基化產(chǎn)物，進(jìn)而影響腎功能[1～4]。由此，抗氧化治療也成為DN治療的新靶點(diǎn)。α-硫辛酸(alpha-lipoic acid,ALA)是一種強(qiáng)抗氧化劑[5]，可以清除自由基，提高抗氧化酶的活性，對(duì)糖尿病患者腎臟可能有潛在保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,ALA可通過(guò)抗氧化功能減少DN尿蛋白[6，7]。傳統(tǒng)的DN治療包括降糖、降壓、降脂、改善循環(huán)等，對(duì)于IV期DN僅能阻止部分患者的病情發(fā)展。本研究觀察了ALA對(duì)IV期DN患者的腎臟保護(hù)作用，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年6月—2013年6月我院內(nèi)分泌科診治IV期DN患者66例，均符合WHO 1999年2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)Mogensen 的IV期DN分期標(biāo)準(zhǔn)，在1個(gè)月內(nèi)連續(xù)3次尿微量白蛋白排泄率(UAER)>200μg/min，SCr、BUN在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)特殊類型糖尿病和妊娠糖尿??；(2)原發(fā)性腎臟疾病、高血壓及結(jié)締組織病等其他因素引起的繼發(fā)性腎臟?。?3)有嚴(yán)重心、肝、肺疾病者；(4)尿路感染者；(5)正在使用抗氧化劑者。2組患者均未使用ACEI 及ARB 類藥物，未使用腎毒性藥物，無(wú)心、腦、腎等家族遺傳史，無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥，均已給予降糖、降壓、降脂、改善循環(huán)治療，HbA1c<7%,血壓控制在<140/90mm Hg。66例患者隨機(jī)分為2組：觀察組33例，男15例，女18例，年齡35～69(63.4±10.5)歲，病程5～15(9.3±3.7)年；常規(guī)組33例，男16例，女17例，年齡34～70(64.7±8.3)歲，病程4～15(8.4±5.1)年。2組患者的性別、年齡、病程以及治療前血糖、血脂、血壓、HbA1c、腎功能等基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。2組患者均簽署知情同意書。另選取健康體檢者20例作為健康對(duì)照組，男11例，女9例，年齡32～71(65.8±9.2)歲，無(wú)肝腎、心腦血管病及糖尿病病史。

1.2 治療方法 入選患者嚴(yán)格控制飲食，適量運(yùn)動(dòng)，口服降糖藥或胰島素降血糖，F(xiàn)PG<7.0mmol/L，2hPG<10.0mmol/L；應(yīng)用非ACEI及ARB降血壓藥物將血壓控制在<140/90mm Hg；應(yīng)用非他汀類調(diào)血脂藥物將血脂控制在正常范圍。常規(guī)組在控制血糖、血壓、血脂的基礎(chǔ)上給予前列地爾擴(kuò)血管治療，前列地爾10μg 靜脈注滴，每天1次，14 d為1個(gè)療程(所用降壓、降脂、擴(kuò)血管藥物無(wú)抗氧化應(yīng)激作用)。觀察組在常規(guī)組用藥基礎(chǔ)上加用α- 硫辛酸注射液(商品名亞寶力舒，亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司生產(chǎn))600mg靜脈滴注，每天1次，14 d為1個(gè)療程。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 于治療前后準(zhǔn)確留取24 h尿，測(cè)定UAER(ELISA法，美國(guó)Beckman 診斷試劑盒)，取3次UAER 的均數(shù)作為UAER 的數(shù)值；尿β2-微球蛋白(β2-MG)采用放射免疫法測(cè)定。檢測(cè)SBP、DBP；采用生化分析儀檢測(cè)FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、SCr、BUN；SOD、MDA用酶標(biāo)法測(cè)定(試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供)。

2 結(jié) 果

2.1 血生化指標(biāo)比較 與健康對(duì)照組比較，常規(guī)組及觀察組FPG、2hPG、HbA1c均升高(P<0.05)， 3組間血脂比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；常規(guī)組及觀察組患者治療前后、組間血糖、血脂比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表1。

2.2 血壓及氧化指標(biāo)比較 與健康對(duì)照組比較，常規(guī)組及觀察組血壓升高(P<0.05)；常規(guī)組及觀察組患者治療前后、組間血壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，與健康對(duì)照組相比較，治療前常規(guī)組及觀察組MDA升高、SOD下降(P<0.05)。常規(guī)組治療前后MDA、SOD無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組治療后MDA下降、SOD升高，且優(yōu)于常規(guī)組 (P<0.05)。見表2。

2.3 腎功能指標(biāo) 與健康對(duì)照組相比較，常規(guī)組及觀察組UAER、β2-MG升高(P<0.05)，3組間SCr、BUN比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后常規(guī)組及觀察組UAER、β2-MG均下降，觀察組較常規(guī)組下降更明顯(P<0.05)；常規(guī)組及觀察組治療前后、組間SCr、BUN比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 3組治療前后血糖、血脂比較

注：與健康對(duì)照組比較，#P<0.05

表2 3組治療前后BP、MDA、SOD比較

注：與治療前比較,*P<0.05; 與健康對(duì)照組比較，#P<0.05;與常規(guī)組治療后比較,△P<0.05

表3 3組治療前后UAER、β2-MG、SCr、BUN比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與健康對(duì)照組比較，#P<0.05；與常規(guī)組治療后比較,△P<0.05

3 討 論

DN是引起終末期腎功能衰竭的主要原因之一，國(guó)外報(bào)道[8]，約45%的糖尿病患者存在微量白蛋白尿, 8%存在大量蛋白尿, 約45%的終末期腎病由DN導(dǎo)致。DN的主要病理變化為腎小球基底膜受損，尿白蛋白量反映腎小球基底膜損傷的程度，為臨床DN分期的金標(biāo)準(zhǔn)，如何控制蛋白尿，及時(shí)有效地減少尿蛋白，縮短尿蛋白存在時(shí)間，是逆轉(zhuǎn)或延緩DN發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵[9]。目前臨床上降尿蛋白的主要措施為嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂，以及改善微循環(huán)藥物的使用，對(duì)于早期DN效果顯著，而對(duì)于大量蛋白尿即進(jìn)入DN IV期的患者，則不能完全有效，尋找新的針對(duì)DN發(fā)病機(jī)制的藥物成為研究的熱點(diǎn)。

近年來(lái)DN與氧化應(yīng)激的關(guān)系引起越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。研究認(rèn)為氧化應(yīng)激是DN的發(fā)病基礎(chǔ)，它的活躍始終伴隨著糖尿病[10]。氧化應(yīng)激指機(jī)體受到多種病理因素刺激后，體內(nèi)活性氧(ROS)產(chǎn)生過(guò)多，抗氧化能力下降，打破了機(jī)體正常氧化/還原動(dòng)態(tài)平衡，造成生物大分子如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等的氧化損傷，干擾正常生命活動(dòng)而形成的一種嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)[11]。腎臟是對(duì)氧化損傷比較敏感的器官之一，過(guò)量的活性氧對(duì)腎小球內(nèi)皮、上皮及系膜細(xì)胞的直接損傷和趨化作用，吸引中性粒細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞在血管周圍浸潤(rùn)，從而改變腎小球毛細(xì)血管和基底膜的通透性及血流動(dòng)力學(xué)，造成大量持續(xù)性蛋白尿[12]，參與DN的發(fā)生、發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，DN IV期的患者M(jìn)DA升高，SOD減低，證實(shí)DN患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激。

由此，抗氧化治療開啟了DN治療的新起點(diǎn)。目前研究發(fā)現(xiàn)多種抗氧化劑如維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸等可以降低氧化應(yīng)激水平，對(duì)腎臟起保護(hù)作用。硫辛酸屬于維生素B類化合物。α-硫辛酸是線粒體脫氫酶的天然輔助因子，是類維生素物質(zhì)，能清除氧自由基和活性氧發(fā)揮抗氧化作用，且能螯合Fe、Cu 及其他過(guò)渡金屬元素如Mn2+、Zn2+等起到降低OH-的產(chǎn)生，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化。其還原態(tài)為二氫硫辛酸(DHLA), 兩者一起被譽(yù)為“萬(wàn)能抗氧化劑”[13]。

已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病腎病大鼠腎臟氧化應(yīng)激水平增高，而硫辛酸能明顯降低其氧化應(yīng)激水平，并改善其組織形態(tài)學(xué)變化，降低尿蛋白[14]。硫辛酸在早期糖尿病腎病患者中的作用已得到證實(shí)，能夠明顯降低微量蛋白尿，但硫辛酸對(duì)IV期DN患者大量蛋白尿的影響研究較少。我們選取IV期DN患者，血糖、血壓、血脂控制尚可，SCr、BUN在正常范圍，排除ACEI/ARB、他汀類調(diào)血脂藥物對(duì)氧化應(yīng)激指標(biāo)的干擾，加用前列地爾擴(kuò)血管，在這種常規(guī)降尿蛋白效果仍不佳的基礎(chǔ)上，又加用硫辛酸，發(fā)現(xiàn)觀察組患者M(jìn)DA下降、SOD升高、尿蛋白下降均較常規(guī)組明顯。同時(shí)我們觀察到尿β2-MG的下降優(yōu)于常規(guī)組。尿β2-MG增多較敏感地反映了近端腎小管重吸收功能受損，其下降預(yù)示著腎損傷減輕。α-硫辛酸的腎保護(hù)作用機(jī)制有：α-硫辛酸能夠減輕ROS引起的凋亡，保護(hù)線粒體[15]；α-硫辛酸可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,增加微血管的血流量和保護(hù)血管內(nèi)皮功能[16～18],從而改善腎臟微血管內(nèi)皮病變，減少蛋白尿。

蛋白尿是DN治療效果的直接判斷指標(biāo)，如早期不加干預(yù)，DN發(fā)展至IV期，降低蛋白尿的難度就相應(yīng)增加，本研究得出結(jié)論，硫辛酸不僅可以成功逆轉(zhuǎn)早期DN，而且能夠有效控制IV期DN的蛋白尿，減輕腎損傷，延緩DN的發(fā)展。

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Protectiveeffectofα-lipoicacidonpatientswithstageIVdiabeticnephropathy

ZHANGJie,ZHANGXiaofei,ZHANGChenru,DONGShanshan,JIAXinju,LIUPan.

DepartmentofEndorinology,TheFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050031,China

ObjectiveTo investigate the protective effect of α-lipoic acid on patients with stage IV diabetic nephropathy(DN).Methods66 patients with stage IV DN were randomly divided into conventional treatment group (conventional group) and α-lipoic acid group (observation group), 2groups' after treatment blood pressure, blood sugar, blood lipids, serum superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA), urinary albumin excretion rate (UAER), urinary β2-microglobulin (β2-MG), creatinine (SCr), blood urea nitrogen (BUN) changes was observed. Another 20cases of healthy people selected as healthy control group.ResultsConventional group and observation group before and after treatment, differences of blood pressure, blood glucose, blood lipids were not statistically significant (P> 0.05), while the FPG, 2hPG, HbA1chigher than the healthy control group (P<0.05); before treatment, conventional group and the observation group's MDA, UAER, β2- MG were higher than the healthy control group, SOD lower than the control group (P<0.05). After treatment, the two groups' UAER, β2-MG decreased, observation group decreased more significantly than the conventional group (P<0.05); after treatment, in the observation group, MDA decreased and SOD increased, and better than the conventional group (P<0.05).Conclusionα-lipoic acid can effectively control proteinuria of stage IV DN, slow DN progress, play a protective role for the kidneys.

α-lipoic acid; Diabetic nephropathy; Urinary albumin excretion rate; Urinary β2-microglobulin; Superoxide dismutase; Malondialdehyde

河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.122777152)

050031 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.014

2013-12-07)