李琳，賈延劼

論著·臨床

靜脈t-PA溶栓聯(lián)合血管內(nèi)亞低溫治療急性 腦梗死療效觀察

李琳，賈延劼

目的探討靜脈t-PA溶栓聯(lián)合血管內(nèi)亞低溫治療急性期腦梗死的臨床療效。方法急性期腦梗死(癥狀出現(xiàn)﹤3h)患者44例隨機(jī)分為2組,每組22例。治療組在標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈t-PA溶栓治療同時(shí)，在24 h內(nèi)給予血管內(nèi)亞低溫治療，將患者體溫冷卻至33°C，隨后在12h內(nèi)給予復(fù)溫至正常溫度；對(duì)照組為單純靜脈t-PA溶栓治療；2組在溶栓治療后均給予常規(guī)治療，然后觀測(cè)入院時(shí)及治療后第1、14、30天NIHSS評(píng)分和Barthel 指數(shù)，同時(shí)檢測(cè)入院時(shí)及復(fù)溫正常1d后的凝血酶原活動(dòng)度、部分活化凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體指標(biāo)。結(jié)果2組復(fù)溫正常1d后的凝血酶原活動(dòng)度、部分活化凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體指標(biāo)均顯著改善(P<0.05)，且治療組改善較對(duì)照組更明顯(P<0.05)，2組患者治療第1、14、30天NIHSS評(píng)分均明顯降低，Barthel指數(shù)均增加(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組改善更明顯(P<0.05)。2組不良事件發(fā)生率及病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論靜脈t-PA溶栓聯(lián)合血管內(nèi)亞低溫治療急性期腦梗死安全有效。

腦梗死，急性期，溶栓；亞低溫，血管內(nèi)

亞低溫是一項(xiàng)最積極的神經(jīng)保護(hù)模式,作為一項(xiàng)搶救措施應(yīng)用于缺血性腦損傷的治療已受到普遍關(guān)注，血管內(nèi)亞低溫治療更能高效進(jìn)行熱交換和降低顫抖發(fā)生率[1，2]。靜脈內(nèi)t-PA溶栓是目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)惟一認(rèn)證的用于急性缺血性卒中的藥物治療方法。據(jù)此進(jìn)行靜脈內(nèi)t-PA溶栓聯(lián)合血管內(nèi)亞低溫治療早期腦梗死患者，效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 2組患者治療前的基線資料比較

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年7月—2013年4月我院神經(jīng)內(nèi)科、NICU診治急性腦梗死患者44例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲。(2)臨床診斷符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，在癥狀出現(xiàn)3h內(nèi)開始溶栓治療。(3)頭顱CT排除腦出血。(4)入院時(shí)癱瘓肢體肌力為III～I(xiàn)V級(jí),意識(shí)清楚或輕度嗜睡，NIHSS<25分。(5)簽署t-PA靜脈溶栓知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)溶栓前臨床癥狀已明顯改善。(2)全身活動(dòng)性出血，嚴(yán)重的出、凝血機(jī)制異常。(3)CT示腦出血、占位效應(yīng)、腦腫瘤等。(4)既往有顱內(nèi)出血病史，近3個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)史。(5)嚴(yán)重內(nèi)科疾病。44例患者中男30例，女14例，年齡52～76(64.7±7.7)歲。既往高血壓病史34例，糖尿病病史16例，冠心病病史14例，代謝異常19例，卒中病史11例。44例患者隨機(jī)分為2組，每組22例。2組在性別、年齡、疾病危險(xiǎn)因素等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 治療方法 在針對(duì)原發(fā)卒中危險(xiǎn)因素治療基礎(chǔ)上，2組患者均給予t-PA(中文名：注射用阿替普酶，商品名：愛通立，德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)公司生產(chǎn))0.9 mg/kg，最大劑量為90mg，總劑量的10%在注射器內(nèi)混勻，1min內(nèi)靜脈注射；將剩余的90%加入生理鹽水40ml以輸液泵靜脈滴注持續(xù)1h以上，結(jié)束后以生理鹽水沖管。治療組在標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈t-PA溶栓治療后30～180min內(nèi)，采用CoolGardTM血管內(nèi)低溫治療系統(tǒng)及配套的IcyTM導(dǎo)管(美國(guó) Alsius Corporation公司產(chǎn)品)，包括溫度監(jiān)護(hù)儀、溫度控制系統(tǒng)、熱交換系統(tǒng)和滾動(dòng)泵。將溫度控制導(dǎo)管插入鎖骨下靜脈至上腔靜脈，從溫度監(jiān)護(hù)儀傳出的數(shù)據(jù)通過(guò)軟件傳導(dǎo)至系統(tǒng)，從而控制無(wú)菌鹽水在整套密閉導(dǎo)管中循環(huán)，以維持所需要的體溫。24 h內(nèi)給予患者血管內(nèi)冷卻至33°C，隨后在12h內(nèi)以每小時(shí)升溫0.3°C比率給予復(fù)暖至正常溫度；對(duì)照組為單純靜脈t-PA溶栓治療。2組同時(shí)進(jìn)行血壓、心電、呼吸、脈搏監(jiān)測(cè)。24 h后均口服阿司匹林腸溶片100mg，每日1次。30d為1療程。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) 分別觀察入院時(shí)及治療后第1、14、30天NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)(BI)；同時(shí)檢測(cè)入院時(shí)及復(fù)溫正常1d后的凝血酶原活動(dòng)度、部分活化凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 NIHSS評(píng)分比較 治療前2組NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后1、14、30d時(shí)治療組的NIHSS評(píng)分均較入院時(shí)下降(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組下降明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后的NIHSS評(píng)分比較分)

注：與入院時(shí)比較，*P<0.05；與治療1天比較，#P<0.05;與治療14天比較，ΔP<0.05;與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，☆P<0.05

2.2 BI評(píng)分比較 治療前2組BI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后1、14、30d治療組的BI評(píng)分均高于治療前(P<0.05)；對(duì)照組治療后14、30d均高于治療前(P<0.05)；治療組治療后各時(shí)點(diǎn)均高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療后的BI評(píng)分比較分)

注：與入院時(shí)比較，*P<0.05;與治療1d比較，#P<0.05;與治療14 d比較，ΔP<0.05;與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，☆P<0.05

2.3 凝血功能指標(biāo)比較 2組復(fù)溫正常1d后的凝血酶原活動(dòng)度、部分活化凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體與入院時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，且治療組與對(duì)照組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者凝血功能指標(biāo)比較

注：與入院時(shí)比較，*P<0.05，#P<0.01;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.01

2.4 預(yù)后比較 治療組死亡1例(90d后)，對(duì)照組死亡3例(14 d 1例，90d后2例)。癥狀性腦出血4例，其中治療組1例，對(duì)照組3例，均發(fā)生在應(yīng)用t-PA后3h以內(nèi)；2組溶栓過(guò)程中牙齦出血2例；治療組4例患者、對(duì)照組1例患者治療24 h后出現(xiàn)肺炎；2組病死率及不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0．05)。

3 討 論

急性腦梗死發(fā)生后，缺血缺氧的腦組織在無(wú)氧代謝狀態(tài)下，細(xì)胞膜功能發(fā)生障礙，鈉、鉀、鈣、鎂等離子異常轉(zhuǎn)移，細(xì)胞內(nèi)鈉、水潴留和脂肪過(guò)氧化反應(yīng)。腦組織受損后，腦組織內(nèi)白三烯增加，使內(nèi)皮細(xì)胞收縮，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增加，導(dǎo)致血腦屏障破壞、通透性增強(qiáng)，形成腦水腫[3]。

t-PA對(duì)血栓內(nèi)纖溶酶原親和力強(qiáng)，具有特異性局部溶栓作用，而對(duì)血循環(huán)中的纖溶酶原親和力小，全身纖溶作用不明顯。NINDS、ATLANTIS以及歐洲協(xié)作急性卒中研究(ECASS)等臨床研究結(jié)果都證明了卒中3h以內(nèi)使用t-PA靜脈溶栓治療是安全有效的。而ECASS-III研究更把時(shí)間擴(kuò)大到4.5 h。因此，t-PA是急性腦梗死的首選用藥[4]。2010年中國(guó)急性缺血性卒中診治指南也推薦rt-PA作為首選用藥(I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)) 。

亞低溫治療長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是效果比較肯定的神經(jīng)保護(hù)療法，急性腦梗死患者神經(jīng)保護(hù)程度和臨床預(yù)后與低溫開始及持續(xù)時(shí)間有直接關(guān)系，在癥狀出現(xiàn)6 h內(nèi)給予急性期腦梗死患者輕到中度低溫治療可顯著降低其腦水腫程度[5]。亞低溫的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：(1)降低神經(jīng)細(xì)胞能量代謝，研究表明，溫度每下降1℃，腦細(xì)胞代謝可下降5%～7%；(2)減輕興奮性神經(jīng)介質(zhì)的釋放；(3)降低基質(zhì)金屬保護(hù)血腦屏障的破壞及預(yù)防后續(xù)的腦水腫形成；(4)通過(guò)減少組織內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)目及抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性而抑制炎性反應(yīng)、抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、減少NO產(chǎn)生[6～9]。

CoolGardTM低溫治療系統(tǒng)(包括CoolGard溫控系統(tǒng)和IcyTM導(dǎo)管)，是一個(gè)密閉的循環(huán)系統(tǒng)，IcyTM導(dǎo)管是一種三腔的血管內(nèi)導(dǎo)管，2個(gè)管腔用來(lái)循環(huán)冷鹽水以和中心靜脈進(jìn)行熱交換，第3個(gè)管腔作為標(biāo)準(zhǔn)的引導(dǎo)管。整個(gè)導(dǎo)管是一個(gè)密閉的循環(huán)系統(tǒng)，因此冷鹽水可由制冷單元進(jìn)入到IcyTM導(dǎo)管內(nèi)，再返回制冷單元中，而不需要進(jìn)入患者血液循環(huán)中。血管內(nèi)冷卻治療無(wú)需氣管插管、鎮(zhèn)靜和應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑，我們通過(guò)靜脈注射哌替啶，口服丁螺環(huán)酮及保暖進(jìn)行防寒顫處理，患者不適感和寒顫的發(fā)生率降至最低。聯(lián)合治療過(guò)程中，未觀察到患者腹股溝血腫和其他因股靜脈置管所帶來(lái)的出血并發(fā)癥。治療組最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)是肺炎，其次為心律失常和深靜脈血栓[10]；然而，肺炎和心律失常并沒(méi)有影響患者90d的結(jié)局，通過(guò)應(yīng)用抗栓涂層導(dǎo)管，血栓并發(fā)癥發(fā)生率大大降低[11]。

Yenari等[12]發(fā)現(xiàn)，體溫降至30～33°C時(shí)，t-PA活性降低2%～4%。盡管如此，從本結(jié)果顯示，血管內(nèi)亞低溫聯(lián)合t-PA溶栓治療急性期腦梗死可以快速恢復(fù)腦血流，明顯減輕梗死后腦組織神經(jīng)元的病理?yè)p傷程度，為其他腦保護(hù)措施的實(shí)施贏得了時(shí)間，初步認(rèn)為治療是安全可行的。

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Thetherapeuticeffectofintravenoust-PAthrombolytictherapycombinedwithendovascularhypothermiaonacutecerebralinfarction

LILin,JIAYanjie.

DepartmentofNeurology,FirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,ChinaCorrespondingauthor:JIAYanjie,E-mail:jiayanjie2002@yahoo.com.cn

ObjectiveTo study the clinical efficacy of intravenous thrombolytic t-PA (alteplase) combining endovascular hypothermia on acute cerebral infarction.Methods44 patients with acute cerebral infarction (symptoms <3h) were randomly divided into two groups, 22cases in each group. In the standard treatment group, t -PA -dose intravenous thrombolytic therapy while giving blood vessels in Guinea within 24 h of cold treatment, the patient's temperature was cooled to 33°C, followed within 12h rewarming to the normal temperature; control group with intravenous t-PA thrombolysis therapy; after thrombolytic therapy, both of the 2group were given conventional treatment, and then observing the time of admission and after treatment of 1, 14, 30day's NIHSS score and Barthel index, and tested prothrombin activity, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, D-dimer indicators when admission and after rewarming normally 1d.ResultsAfter rewarming to normal 1d, both of the 2groups' prothrombin activity, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, D-dimer indicators have improved significantly (P<0.05), and the treatment group improved significantly more than the control group (P<0.05), the 2groups' patients' NIHSS score were significantly lower and Barthel index increased at 1, 14, 30days of treatment (P<0.05 ), and the treatment group more significant improvement than the control group (P<0.05). The incidence of adverse events and mortality in the two groups showed no significant difference (P>0.05).ConclusionIntravenous t-PA thrombolysis combined with vascular Guinea hypothermia treatment of acute cerebral infarction is safe and effective.

Infarction,acute phase; Thrombolysis; Mild hypothermia,intravascular

450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

賈延劼，E-mail:jiayanjie2002@yahoo.com.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.008

2013-11-05)