郭麗芬，胡曉軍，陳蘇，晏凱利

論著·臨床

胱抑素C對終末期腎病患者心血管事件的預(yù)測作用

郭麗芬，胡曉軍，陳蘇，晏凱利

目的觀察胱抑素C(Cys C)能否預(yù)測終末期腎病患者心血管事件的發(fā)生。方法收集終末期腎病患者67例，在其入選時測定Cys C、Scr、BUN、LDL-C、HDL-C、Hb、Alb和CRP，觀察心血管事件發(fā)生情況。結(jié)果胱抑素C與血BUN(r=0.527，P<0.05)，SCr(r=0.491，P<0.05)呈正相關(guān)。與年齡(r=-0.326，P=0.05)，eGFR(r=-0.499，P<0.005)呈負相關(guān)。對心血管事件的Kaplan-Meier生存分析提示高，Cys C水平組(≥3.14 mg/L)比較低Cys C水平組(<3.14 mg/L)有更高的無事件生存率(P=0.028)。在單變量分析中，Cys C能有效預(yù)測心血管事件的發(fā)生(OR=2.622，95%CI 1.241～5.518，P=0.010)。結(jié)論血清Cys C可能成為終末期腎病患者的心血管事件的獨立標(biāo)志物?？赡艹蔀轭A(yù)測心血管事件的一個新角色。

心血管疾??；胱抑素C；終末期腎病；腎小球濾過率

終末期腎病是臨床常見病癥之一，高血壓、糖尿病和高脂血癥伴隨著人口老齡化增加了慢性腎臟病的發(fā)病率[1]。血管性疾病和慢性腎損害之間有著明確的聯(lián)系，2種損害擁有共同的風(fēng)險因子和病程進展機制[2]。心血管疾病是終末期腎臟病患者死亡的首要原因[3]。多數(shù)終末期腎病患者更容易死于心血管疾病而不是腎功能的惡化。適當(dāng)?shù)毓芾硇难芗膊Ω纳平K末期腎病患者的預(yù)后是非常重要的。動脈粥樣硬化是心血管事件和心血管疾病死亡的獨立預(yù)測因子[4]。近期研究表明胱抑素C(Cys C)與動脈粥樣硬化有關(guān)[5]，因此無論血清肌酐如何，血清Cys C可能與心血管事件的發(fā)生相關(guān)。

Cys C是一種分子量為13 kDa的小分子蛋白，以恒定的速率由有核細胞在體內(nèi)產(chǎn)生。Cys C是管家基因的產(chǎn)物，作為小分子蛋白，Cys C能在腎小球自由過濾，沒有任何已知的腎外排泄或降解。Cys C在腎近曲小管被再攝取并完全降解，這些屬性使得其成為一種反映腎小球濾過率的良好指標(biāo)[6]。在以往對普通人群及老年人群的研究中已證明Cys C是一個比血清肌酐更好地能夠預(yù)測病死率和心血管不良事件的預(yù)測因子[7]。然而，目前沒有研究觀察Cys C是否可以預(yù)測終末期腎病患者的心血管事件?，F(xiàn)觀察血清Cys C對終末期腎病透析患者心血管事件的預(yù)測作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年6月—2013年5月我院收治終末期腎病患者67例，腎小球濾過率(GFR)<15ml/L(美國腎臟病基金會K/DOQI專家組對CKD分期的建議)。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能紊亂或由于甲狀腺疾病服用藥物6個月以上者，接受糖皮質(zhì)激素治療者，肝硬化，活動性感染和慢性炎性疾病患者。男38例，女29例；年齡18～85(53.6±16.7)歲；病程1.5～8.0年；基礎(chǔ)病：糖尿病38例，高血壓10例，慢性腎小球腎炎8例，其他原因11例。

1.2 檢測指標(biāo)與方法 所有患者于晨起空腹抽取靜脈血6 ml。其中EDTA 抗凝管2 ml, 干燥管4 ml。按試劑盒要求分離血清,-30℃冰箱保存待測。血清Cys C使用免疫比濁法測定，SCr使用氧化酶法測定,儀器為奧林巴斯2700。使用改良MDRD公式計算eGFR，eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×[血肌酐(mmol/L)/88.4]-1.154×年齡-0.203×[女性×0.742] ×[中國人×1.233]。BUN、血脂、Hb、Alb和CRP的水平采用日立7600全自動生化分析儀檢測，試劑由RANDOX公司提供M- TP, DIASYS 公司提供其余項目試劑。

2 結(jié) 果

2.1 血清Cys C與各項觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析 Cys C檢測結(jié)果為(3.1±0.6)mg/L。單因素相關(guān)性分析顯示：Cys C與BUN、SCr呈正相關(guān)(P<0.05)。而與年齡、eGFR呈負相關(guān)(P<0.05)。與BMI、TC、LDL-C、HDL-C及CRP均無相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

2.2 心血管事件影響因素 患者隨訪13.9個月內(nèi)，新發(fā)心血管事件12例(17.9%)：心肌梗死1例(1.5%)，心力衰竭5例(7.5%)與中風(fēng)6例(9.0%，缺血性4例、出血性2例)，心因性死亡3例(4.5%)。根據(jù)有無心血管事件的發(fā)生將研究對象分為心血管事件組(n=12)與無心血管事件組(n=55)。與無血管事件組比較，心血管事件組Cys C、TC、LDL-C水平均升高(P<0.05)，2組在年齡、MBI、HDL-C、BUN、SCr、eGFR、Alb、CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P﹥0.05)。見表2。

2.3 Cys C在有無心血管事件中的變化 根據(jù)Cys C的平均水平(3.14 mg/L)將入選患者分為2組來進行Kaplan-Meier生存分析。結(jié)果表明，低水平組(<3.14 mg/L)的患者比高水平組(≥3.14 mg/L)的患者無事件生存率高(P=0.028)。見圖1。

表1 血清Cys C水平與相關(guān)變量的相關(guān)性分析

表2 生化因素在有無心血管事件中的變化

圖1 不同Cys水平患者的無心血管事件生存率曲線

2.4 Cys C在心血管事件中的價值 Cys C單因素分析提示Cys C(OR=2.622，95%CI 1.241～5.518，P=0.010)是預(yù)測心血管事件的重要因素。見表3。多因素Logistic 逐步回歸分析顯示：Cys C是預(yù)測終末期腎病患者心血管事件的獨立影響因素(β=0.601，SE=0.252，Wald=5.602，OR=1.786，95%CI 1.102～2.895，P<0.05)。

3 討 論

本結(jié)果顯示Cys C低水平組(<3.14 mg/L)比高水平組(≥3.14 mg/L)無心血管事件生存率高。此結(jié)果與以往的研究結(jié)果相一致，表明Cys C水平能預(yù)測一定人群心血管事件的發(fā)生。在普通人群和老年人群，血清Cys C已被證明比SCr能更好地預(yù)測病死率和心血管不良事件。eGFR>60ml·min-1·1.73 m-2的人群，其Cys C> 1 mg/ L預(yù)示著具有潛在的腎臟疾病預(yù)示著心血管疾病，慢性腎臟病和死亡風(fēng)險的增加[8]。SCr受多個獨立因素的影響，如年齡、種族、性別、藥物和分解代謝等。而Cys C是一種內(nèi)源性物質(zhì)，一種低相對分子質(zhì)量、堿性非糖蛋白質(zhì),是半胱氨酸蛋白酶的抑制劑, 由120個氨基酸組成, 相對分子質(zhì)量為130×103,可由機體所有有核細胞持續(xù)產(chǎn)生,產(chǎn)生率恒定，能自由通過腎小球濾過，在近曲小管被重新吸收并降解, 腎臟是清除循環(huán)中CysC 的惟一器官, 血清CysC 是反映腎小球受損的非常靈敏的標(biāo)志物[9]。本結(jié)果顯示：隨著CysC 水平的增加, 反映患者腎臟的濾過清除功能越差, 而此時,BUN、SCr的水平隨之增高。以往的研究表明ROC 曲線分析示Cys C具有更大的曲線下面積(AUC)、敏感性(82%)、特異性(96%) 均好, 而SCr特異性好(98%)、敏感性差(20%)[10]。不僅如此，有研究表明Cys C對心血管事件的預(yù)測作用似乎與腎小球濾過率無關(guān)，可能是其抗動脈粥樣硬化的作用。Cys C抗動脈粥樣硬化的活性已被動物模型證明。Cys C缺損的小鼠與對照組相比有較大的斑塊[11]。還有研究證實高濃度的Cys C與早期冠狀動脈粥樣硬化有關(guān)，并提示動脈粥樣硬化可能導(dǎo)致Cys C的產(chǎn)生[5]。既往的研究提出Cys C與增加冠狀動脈疾病風(fēng)險有關(guān)[12]。此外Cys C可能與急性冠狀動脈綜合征有關(guān)[13]?；谝陨涎芯?，我們認(rèn)為血清Cys C對預(yù)測終末期腎病患者心血管事件的發(fā)生可能扮演著重要的角色。

表3 心血管事件風(fēng)險因子變量分析

本研究存在一定的局限性。受試者的數(shù)量較小，由于屬于回顧性研究，難以解釋胱抑素C與心血管風(fēng)險因子間的相關(guān)性?？傊?，Cys C可能成為終末期患者心血管事件的獨立性標(biāo)志之一。此外需要大樣本和前瞻性研究進一步的調(diào)查確認(rèn)血清Cys C預(yù)測心血管事件的潛在應(yīng)用。

1 Otero A, Gayoso P, García F, et al. Epidemiology of chronic renal disease in the Galician population: results of the pilot Spanish EPIRCE study[J]. Kidney Int Supl,2005，68(Suppl 99):S16-S19.

2 Go As, Chertow GM, Fan D ,et al. Chronic Kidney disease and the risk of death, cardiovascular events, and hospitalitation[J]. N Engl J Med 2004，351(13):1296-1305.

3 田媛媛, 趙建榮，孫德珍，等. 終末期腎臟病患者并發(fā)心血管疾病的研究進展[J].疾病檢測與控制雜志，2013，7(5)：286-288.

4 李季.頸動脈硬化程度與冠心病的相關(guān)性分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2011，21(12)：1486-1487.

5 Imai A, Komatsu S, Ohara T, et al. Serum cystatin C is associated with early stage coronary atherosclerotic plaque morphology on multidetector computed tomography[J]. Atherosclerosis,2011,218(2):350-355.

6 Séronie-Vivien S, Delanaye P,Piéroni L, et al.Cystatin C: current position and future prospects[J]. Clin Chem Lab Med，2008,46(12):1664-1686.

7 Astor BC, Levey AS, Stevens LA, et al. Method of glomerular filtration rate estimation affects predic-tion of mortality risk[J]. J Am Soc Nephrol,2009,20(10):2214-2222.

8 Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, et al. Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease[J]. Ann Intern Med,2010,145(4):237-246.

9 任愛英, 王凡. 血清胱抑素C的臨床應(yīng)用及研究[J] . 檢驗醫(yī)學(xué)與臨床, 2008, 5(1) : 32-34.

10 禮躍，王倩，常穎.血清光抑素C在2型糖尿病腎功能損傷早期診斷中的價值[J]. 山東醫(yī)藥，2011，51(39)：44-45.

11 Lafarge JC, Naour N, Clément K,et al. Cathepsins and cystatin C in atherosclerosis and obesity[j]. Biochimie,2010,92(11):1580-1586.

12 李偉聰，閆偉，何昆侖.胱抑素C、血脂水平與男性冠心病關(guān)系的臨床研究[J].臨床薈萃，2013，28(6)：626-629.

13 袁啟明.急性冠脈綜合征患者血漿胱抑素C和超敏C反應(yīng)蛋白檢測的臨床意義[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2012，33(10)：1181-1182.

TheroleofserumcystatinCforpredictingcardiovasculareventsinendstagerenaldiseasepatients

GUOLifen,HUXiaojun,CHENSu,YANKaili.

FirstDepartmentofInternalMedicine,HubeiXinhuaHospital,Wuhan430015,China

ObjectiveTo investigate the role of serum cystatin C for prediction of cardiovascular events.MethodsThis study included 67 end stage renal disease patients. The following laboratory data were obtained: cystatin C, creatinine, blood urea nitrogen (BUN), lipid profile, hemoglobin, albumin and C reactive protein (CRP) levels were measured at the point of enrollment.ResultsCystatin C and blood BUN (r=0.527,P<0.05), SCr (r=0.491,P<0.05) were positively correlated. With age (r=-0.326,P=0.05), eGFR (r=-0.499,P<0.005) were negatively correlated. Cardiovascular events, Kaplan Meier survival analysis showed that the Cys C levels (≥ 3.14 mg/L) group have a higher event-free survival rate than Cys C levels relatively low (<3.14 mg/L) group (P=0.028). In univariate analysis, Cys C can effectively predict the occurrence of cardiovascular events (OR = 2.622, 95% CI 1.241-5.518,P= 0.010).ConclusionSerum Cys C could become an independent marker for ESRD patients with cardiovascular events. It may become a new factor to predict cardiovascular events.

Cardiovascular disease; Cystatin C; End stage renal disease; Glomerular filtration rate

430015 武漢，湖北省新華醫(yī)院內(nèi)一科

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.012

2013-09-04)