張宸豪，臧艷靜，李文貴，陳利明，李鴻萱，李小玲，韓海青，范銀平

論著·臨床

烏靈膠囊預(yù)防腦梗死后抑郁及認(rèn)知障礙患者療效觀察

張宸豪，臧艷靜，李文貴，陳利明，李鴻萱，李小玲，韓海青，范銀平

目的觀察烏靈膠囊(WL)預(yù)防腦梗死后抑郁和認(rèn)知障礙患者臨床療效。方法腦梗死患者435例隨機(jī)分為WL組和對(duì)照組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，WL組口服WL膠囊3粒，每日3次；對(duì)照組口服安慰劑膠囊3粒，每日3次，療程均6周。分別于治療前及治療后1、2、4、6周末及3月末以HAMD、MoCA、NIHSS評(píng)分進(jìn)行評(píng)定，并觀察抑郁發(fā)生情況。結(jié)果(1)抑郁發(fā)病率：治療2、4周末，WL組抑郁發(fā)病率均低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6周末及3個(gè)月末，WL組抑郁發(fā)病率均低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)HAMD評(píng)分：2組治療后均較治療前升高(P<0.05)，且WL組2、4、6周末及3個(gè)月末均低于對(duì)照組(P<0.05)。(3)NIHSS評(píng)分：除第1周末外，2組治療后NIHSS評(píng)分均較治療前下降(P<0.05)，且WL組均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。(4)MoCA評(píng)分：2組治療后4、5周末及3個(gè)月末MoCA評(píng)分均較治療前升高(P<0.05)，且WL組均高于對(duì)照組(P<0.05)。(5)不良反應(yīng)：2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論烏靈膠囊防治腦梗死后抑郁及認(rèn)知障礙療效明顯。

烏靈膠囊；預(yù)防；腦梗死；抑郁；認(rèn)知障礙；療效

腦梗死后抑郁是常見的腦血管病并發(fā)癥，國外報(bào)道其發(fā)生率20%～79%[1，2]，國內(nèi)報(bào)道其發(fā)生率為35%[3]，嚴(yán)重影響患者的治療和康復(fù)并使其生活質(zhì)量下降，增加了殘障率、病死率。烏靈膠囊(WL)是從我國珍稀藥用真菌烏靈中分離獲得的純中藥制劑，可調(diào)節(jié)和平衡中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮和抑制，用于治療失眠、抑郁等[4，5]。研究表明WL聯(lián)用氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新)、鹽酸帕羅西汀、鹽酸舍曲林片(左洛復(fù))等抗抑郁藥物治療腦梗死后抑郁，顯著改善了MMSE、神經(jīng)功能缺損[4～7]，WL與阿米替林合用對(duì)腦梗死后抑郁有一定防治作用[8]。因此，筆者采用WL預(yù)防腦梗死后抑郁及認(rèn)知障礙，并觀察療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年3月—2013年3月保定市第二醫(yī)院和淶源縣醫(yī)院診治腦梗死患者435例，均符合1996年第四屆全國腦血管病會(huì)議關(guān)于腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)頭CT/ MR證實(shí)。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為WL組、對(duì)照組。WL組219例，男115例，女104例，年齡41～70(64.3±5.7)歲；有高血壓史156例，糖尿病史82例，冠心病史90例，高血脂史92例；梗死部位：基底節(jié)區(qū)136例，額葉11例，顳葉10例，頂葉20例，枕葉8例，腦干13例，丘腦9例，大面積腦梗死12例；左側(cè)病灶119例，右側(cè)病灶100例；發(fā)病時(shí)間4～26(12.3±5.8)h；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分5～21(16.98±3.41)分。對(duì)照組216例，其中男114例，女102例，年齡38～70(64.2±6.2)歲；有高血壓史153例，糖尿病史84例，冠心病史87例，高血脂史93例；梗死部位：基底節(jié)區(qū)135例, 額葉10例，顳葉11例，頂葉20例，枕葉10例，腦干11例，丘腦8例，大面積腦梗死11例；左側(cè)病灶115例，右側(cè)病灶101例；發(fā)病時(shí)間2～27(12.1±5.2)h；NIHSS評(píng)分4～21(16.41±3.27)分。2組患者性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、高血脂史、腦梗死后病程、病變部位及NIHSS評(píng)分等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，家屬及患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡38～70歲。②首發(fā)腦梗死后1周內(nèi)，意識(shí)清楚，無失語，能配合檢查。③ 臨床表現(xiàn)符合抑郁狀態(tài)，抑郁癥狀為首發(fā)。④無腦器質(zhì)性疾病及精神疾病家族史。⑤無癡呆、雙側(cè)耳聾，無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、造血、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病。⑥無藥物濫用、藥物依賴史；治療前1周內(nèi)未服用抗抑郁藥物，未服用抗癲癇、鎮(zhèn)靜類、抗帕金森病、抗焦慮藥物。⑦無神經(jīng)衰弱、抑郁癥史。⑧無精神疾病史和癲癇史。⑨患者能定期來院隨訪。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有強(qiáng)烈自殺企圖或自殺行為；90d內(nèi)死亡者。②肝、腎功能損害。③不能進(jìn)行量表評(píng)定。④烏靈菌粉過敏史。⑤入組前曾連續(xù)使用WL或其他抗抑郁藥物。⑥正在使用單胺氧化酶抑制劑。⑦妊娠及哺乳期婦女。⑧正在參加其他臨床試驗(yàn)。⑨研究者判斷不適合納入本臨床觀察的其他情況。

1.3 治療方法 2組患者入院后均給予腦血管病常規(guī)治療(包括溶栓、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、脫水、保護(hù)腦細(xì)胞、活血化瘀、改善微循環(huán)等)和康復(fù)治療，WL組口服WL(浙江佐力藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20111121) 3粒，每日3次；對(duì)照組口服安慰劑(外觀、裝量、包裝、劑型、批號(hào)及用法與WL完全一致，并按隨機(jī)表編盲，裝瓶，瓶簽注明以下內(nèi)容：藥品編號(hào)、瓶內(nèi)藥物數(shù)量、用法、貯存條件和藥物提供者等字樣)3粒，每日3次；2組均治療6周。

1.4 觀測指標(biāo) (1)腦梗死后抑郁：診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》心境障礙(情感性精神障礙)中抑郁發(fā)作的診斷要求[10]；采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項(xiàng)版本進(jìn)行評(píng)分，總分<8分為無抑郁，8～17分為抑郁狀態(tài)，>17分確定有抑郁癥狀，>17～24分為輕度、中度抑郁，>24分為重度抑郁。(2)神經(jīng)功能：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)定。(3)認(rèn)知功能：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)定。(4)不良反應(yīng)：記錄不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、口干、視力模糊、頭暈、體質(zhì)量增加等。治療前及治療后分別檢測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。分別于治療前及治療1周、2周、4周、6周、3個(gè)月末進(jìn)行，由受過專門培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行HAMD、NIHSS、MoCA和不良反應(yīng)評(píng)定，檢查結(jié)束后，2名評(píng)定者獨(dú)立評(píng)分；評(píng)價(jià)者對(duì)患者的分組不知情，調(diào)查前經(jīng)系統(tǒng)培訓(xùn)，并進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 腦梗死后抑郁發(fā)病率比較 WL組6周末及3月末發(fā)病率低于對(duì)照組(P<0.05)，而第2、4周末雖低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 HAMD評(píng)分 2組患者治療后均較治療前升高(P<0.05)，WL組2、4、6周末及3個(gè)月末均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3 NIHSS評(píng)分 除第1周末外，治療后2組患者NIHSS評(píng)分均較治療前下降(P<0.05)，WL組2、4、6周末及3月末均低于對(duì)照組(P<0.05)，但第1周末差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4 MoCA評(píng)分 2組患者于治療4、6周末及3個(gè)月末MoCA評(píng)分較治療前升高(P<0.05)；WL組第4、6周末及3個(gè)月末較對(duì)照組升高(P<0.05)。見表4。

表1 2組患者不同治療時(shí)間段新發(fā)腦梗死后抑郁發(fā)病比較 [例(%)]

注：與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，*P<0.05

表2 2組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)HAMD評(píng)分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05

表3 2組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05

表4 2組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)MoCA評(píng)分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為大便次數(shù)增多、口干、四肢少量皮疹、晨起后頭暈、睡眠差，WL組5例、對(duì)照組4例，繼續(xù)治療后消失。治療后2組血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血壓變化比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

腦梗死后抑郁是發(fā)生在腦梗死后的一種復(fù)雜情感障礙性疾病，患者由于心理、性格、文化程度、社會(huì)等因素，加上難以接受偏癱、失語、喪失生活能力的現(xiàn)實(shí)，而產(chǎn)生情緒低落、悲觀失望等[11]。研究發(fā)現(xiàn)腦梗死后病灶累及位于腦干的去甲腎上腺素能和5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)元胞體到達(dá)額葉皮質(zhì)的神經(jīng)通路，使去甲腎上腺素和5-HT含量減少，導(dǎo)致反應(yīng)性抑郁狀態(tài)[12]。國外報(bào)道腦梗死后抑郁發(fā)生率20%～79%[2]，國內(nèi)報(bào)道為35%[3]，癥狀多于腦梗死起病后數(shù)天出現(xiàn)，本結(jié)果顯示第1周末出現(xiàn)腦梗死后抑郁，對(duì)照組在4、6周末及3個(gè)月末發(fā)病率最高，與以往報(bào)道基本一致[2，3]；從第2周末開始，WL組發(fā)病率低于對(duì)照組，6周末、3個(gè)月末時(shí)尤為明顯。WL組在6周末后發(fā)病率逐漸減少，與WL逐漸發(fā)揮治療作用有關(guān)。

WL含有腺苷、多糖、甾醇類、谷氨酸、色氨酸、賴氨酸等19種氨基酸及多種維生素及微量元素等，實(shí)驗(yàn)表明烏靈菌粉可能通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT水平改善腦梗死后抑郁大鼠行為學(xué)改變[13]；藥理研究證實(shí)，WL不僅能調(diào)節(jié)大腦中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的生物活性，還能增加大腦能量儲(chǔ)備，減少能量消耗，對(duì)損傷的腦細(xì)胞有保護(hù)作用[13，14]。本研究顯示從第2周末開始WL組HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，6周末、3個(gè)月末時(shí)尤為明顯，WL組6周末后腦梗死后抑郁情況逐漸減輕，與WL充分發(fā)揮治療作用有關(guān)。

本結(jié)果顯示，WL組從第2周末開始NIHSS評(píng)分逐漸降低，明顯低于對(duì)照組，患者神經(jīng)功能恢復(fù)顯著好于對(duì)照組，與既往研究表明早期抗抑郁治療能顯著提高患者的存活率、改善神經(jīng)功能缺損癥狀一致[2，4～6，15]。說明經(jīng)WL預(yù)防治療后，患者情緒改善，信心增加，主動(dòng)性增強(qiáng)，能更好地配合治療，從而提高了機(jī)體對(duì)各種功能的調(diào)節(jié)和控制能力，通過腦保護(hù)作用、抗抑郁作用促進(jìn)腦梗死后抑郁患者的神經(jīng)功能康復(fù)。

WL組MoCA評(píng)分隨著HAMD、NIHSS評(píng)分逐漸降低而逐漸升高，說明隨著神經(jīng)功能恢復(fù)，生活自理能力逐漸增高，患者認(rèn)知功能逐漸好轉(zhuǎn)?？赡芘c下列機(jī)制有關(guān)[13～15]：(1)WL提高血腦屏障對(duì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的通透性，使二者在中樞含量增加。(2)提高谷氨酸脫羧酶活性，提高γ-氨基丁酸受體結(jié)合活性，使其腦保護(hù)作用增加，從而促進(jìn)患者神經(jīng)細(xì)胞康復(fù)。(3)烏靈菌粉中的多糖能增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗疲勞、耐缺氧作用，改善腦代謝、增強(qiáng)腦保護(hù)；改善各種記憶障礙，具有益智健腦作用?？傊琖L作為防治腦梗死后抑郁的一種有效藥物，值得臨床上推廣應(yīng)用。但其長期應(yīng)用療效及其安全性仍有待進(jìn)一步觀察。

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TherapeuticeffectsofWulingcapsuleonthepreventionofdepressionafterstrokeandcognitivedisorder

ZHANGChenhao*,ZANGYanjing,LIWengui,CHENLiming,LIHongxuan,LIXiaoling,HANHaiqing,FANYinping.

*DepartmentofNeurology,theSecondHospitalofBaoding,HebeiProvince,Baoding071051,ChinaCorrespondingauthor:ZANGYanjing,E-mail:15612290655@163.com

ObjectiveTo observe the curative effects ofWulingcapsule (WL) in preventing depression after cerebral infarction (DCI) and cognitive disorder.MethodsCerebral infarction 435cases were randomly divided into two groups (WL group and control group), based on the conventional treatment, WL group

oral WL capsules, 3 times a day; the control group was treated with placebo capsules, 3 times daily for all six weeks. Before and after treatment with 1st, 2nd, 4th, 6th weekends and at the end of 3 months, HAMD, MoCA, NIHSS score were assessed and observed the occurrence of depression .Results(1) The incidence of depression: Treatment at 2nd, 4th weekend, incidence rates of depression in WL group were lower than the control group, but the difference was not statistically significant (P>0.05), and 6 weeks to 3 months after treatment, incidence rates of depression in WL group lower than the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). (2) HAMD score: 2 groups after treatment increased than before treatment (P<0.05), and in the WL group, at 2nd, 4th, 6th weekend and at the end of 3 months, the score were lower than the control group (P<0.05). (3) NIHSS score: In addition to the first weekend, after treatment, the two groups' NIHSS score decreased than before treatment (P<0.05), and WL groups were better than the control group (P<0.05). (4) MoCA Rating: after treatment, at 4th, 5th weekend and at the end of 3 months, the 2 groups' MoCA scores were elevated before treatment (P<0.05), and WL groups were higher (P<0.05). (5) Adverse reactions: two groups were not found serious adverse reactions.ConclusionIt showed obviously effect ofWulingcapsule on preventing DCI and neurological deficit.

Wulingcapsule; Prevention; Cerebral infarction depression; Cognitive；Disorders; Efficacy

071051 保定市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張宸豪、臧艷靜、李鴻萱)； 保定市淶源縣醫(yī)院內(nèi)科(李文貴、陳利明、李小玲、 韓海青、范銀平)

臧艷靜，E-mail:15612290655@163.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.009

2013-08-12)