解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 陸菊明

陸菊明 解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員、解放軍醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主任委員，全軍內(nèi)分泌?？浦行闹魅巍！吨腥A糖尿病雜志》、《中國(guó)糖尿病雜志》、《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》、《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華內(nèi)科雜志》、《中華老年多器官疾病雜志》、《軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)》等10多種雜志編委。先后獲軍隊(duì)科技進(jìn)步獎(jiǎng)11項(xiàng)，獲吳階平－楊森醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，共發(fā)表論文200余篇，2007年獲中國(guó)科協(xié)優(yōu)秀科技論文獎(jiǎng)。享受政府特殊津貼。

隨著對(duì)2型糖尿病研究的不斷深入以及在治療過程中臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)也逐漸清晰。目前，2型糖尿病的降糖治療更加強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，如何有效針對(duì)患者特點(diǎn)優(yōu)化治療方案選擇合適的治療藥物，對(duì)控制患者的血糖及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展十分重要。胰島素是最為常用的降糖藥物之一，對(duì)于絕大多數(shù)2型糖尿病患者來說，最終可能均需要胰島素治療以達(dá)到目標(biāo)血糖水平[1]。

CDS指南中關(guān)于胰島素治療內(nèi)容的更新

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(Chinese Diabetes Society，CDS)根據(jù)糖尿病相關(guān)研究成果，特別是基于大量中國(guó)糖尿病患病人群的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，于2004年制定了第一版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，并于2007年、2010年和2013年對(duì)指南進(jìn)行了修訂和補(bǔ)充。從各指南中關(guān)于胰島素治療策略的修訂可以看出，隨著中國(guó)指南的變遷，胰島素治療理念也在不斷更新和發(fā)展。

2004版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中的2型糖尿病治療建議著重于口服降糖藥的使用，和國(guó)際接軌推行一種傳統(tǒng)的、階梯式的胰島素使用理念，主要包括幾個(gè)階段：改變生活方式控制、口服降糖藥物單藥治療、2～3種口服降糖藥物聯(lián)合治療、口服降糖藥物聯(lián)合胰島素治療、完全使用胰島素治療。這個(gè)過程經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的時(shí)間，往往使需要胰島素治療的患者延誤使用胰島素近十年[2]。2007版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》參考了美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(Amer ican Diabetes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(Association for the Study of Diabetes，EASD)聯(lián)合制定的2型糖尿病治療路徑共識(shí)[3]，建議2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍然未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服降糖藥物和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過最大劑量口服降糖藥治療后糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍大于7.0%時(shí)，就應(yīng)該啟動(dòng)胰島素治療。該指南還建議在飲食、運(yùn)動(dòng)和口服降糖藥的基礎(chǔ)上，對(duì)HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預(yù)混胰島素作為起始治療，但胰島素促泌劑應(yīng)停用[4]。2010和2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》建議每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素都可以作為兩種口服降糖藥物聯(lián)合治療控制血糖不達(dá)標(biāo)患者的胰島素起始治療方案。同時(shí)，指南取消了2007年指南中對(duì)“HbA1c較高”的限定，對(duì)于胰島素起始方案的推薦更為靈活。此外，指南對(duì)胰島素強(qiáng)化治療的指導(dǎo)也作出了一些調(diào)整，指出3針預(yù)混也可以作為胰島素強(qiáng)化治療方案[5,6]。

指南修訂反映的胰島素治療理念變化

1. 指南修訂的原因及意義

20世紀(jì)80年代中期到21世紀(jì)初，我國(guó)糖尿病患病率從不足1%增加到3.2%，個(gè)別地區(qū)超過5%[7,8]。2007年至2008年CDS進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%[5]。2006年進(jìn)行的全國(guó)糖尿病控制狀況流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，與1998年相比，我國(guó)卒中、嚴(yán)重糖尿病眼病、中重度腎功能損害等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率顯著增加[9]。在美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果中，同為現(xiàn)代“富貴病”的心血管疾病和癌癥的死亡率都具有下降趨勢(shì)，而糖尿病的死亡率卻不斷上升[10]。此外，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)公布的最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2013年我國(guó)糖尿病相關(guān)健康花費(fèi)高達(dá)380億美元[11]。龐大的糖尿病患病人群不僅給個(gè)人和家庭帶來痛苦，也為國(guó)家和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[12]。糖尿病防治已不是單純的醫(yī)學(xué)問題，不僅需要制定相關(guān)的指南規(guī)范糖尿病的預(yù)防和治療工作，更要緊跟中國(guó)具體情況的發(fā)展變化和全球最新糖尿病研究實(shí)踐進(jìn)展對(duì)指南進(jìn)行修訂補(bǔ)充，做到符合中國(guó)的國(guó)情和疾病變遷的特征。

2. 中國(guó)2型糖尿病患者特點(diǎn)

由于人種、生活方式以及周圍環(huán)境的差異，中國(guó)2型糖尿病患者具有β細(xì)胞功能下降更顯著、多數(shù)表現(xiàn)為餐后高血糖等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)不同種族糖耐量異?；颊咭葝u素分泌水平存在差異，亞洲人較白種人胰島β細(xì)胞功能、胰島素分泌儲(chǔ)備能力更低[13]。2007年11月中國(guó)胰島素分泌研究組進(jìn)行了華夏胰島素分泌特性調(diào)查，探討關(guān)于中國(guó)2型糖尿病患者β細(xì)胞功能及胰島素抵抗?fàn)顩r。調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)2型糖尿病患者隨著血糖水平升高，胰島素敏感性逐級(jí)下降，空腹血糖<7.0mmol/L組胰島素敏感性為正常人的3/5，空腹血糖>9.7mmol/L組為正常人的3/10；與胰島素敏感性變化相比，胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重，空腹血糖<7.0mmol/L組早期胰島素分泌降為正常人的1/4，在空腹血糖>9.7mmol/L組已僅為正常人的1/20[14]。在我國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查研究結(jié)果[15]顯示，我國(guó)男性糖尿病患者中單純空腹血糖升高的比例為20%，而單純餐后血糖升高的比例則高達(dá)44%；與男性結(jié)果相似，我國(guó)女性糖尿病患者中單純空腹血糖升高的比例為15%，單純餐后血糖升高的比例高達(dá)50%。此外，一項(xiàng)在亞洲11個(gè)國(guó)家進(jìn)行的多中心、前瞻性、觀察性研究[16]結(jié)果顯示，我國(guó)2型糖尿病患者啟動(dòng)胰島素治療時(shí)平均HbA1c水平已高達(dá)9.4%，提示我國(guó)2型糖尿病患者啟動(dòng)胰島素治療時(shí)間較晚。

3. 預(yù)混胰島素是起始胰島素治療方案之一

2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能隨病程進(jìn)展逐漸惡化，盡早啟動(dòng)胰島素治療能減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)荷，解除高糖毒性，改善胰島素抵抗，保護(hù)殘存的β細(xì)胞功能[17]。預(yù)混胰島素是將短效和中效胰島素按照一定比例預(yù)先混合的胰島素制劑，同時(shí)提供基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素。根據(jù)胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，又分為預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。與預(yù)混人胰島素相比，預(yù)混胰島素類似物更接近生理性胰島素分泌，在血糖控制尤其是餐后血糖控制和減少低血糖發(fā)生率以及用藥靈活性方面具有優(yōu)勢(shì)[18]。

胰島素治療策略修訂的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

我國(guó)2型糖尿病治療指南是在大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況及醫(yī)師臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，對(duì)胰島素治療策略進(jìn)行修訂的。指南推薦當(dāng)口服降糖藥物不能有效控制血糖時(shí)需啟動(dòng)胰島素治療。對(duì)于選用何種胰島素制劑，近年來進(jìn)行了大量的研究?？傊?，起始胰島素治療可以采用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素。預(yù)混胰島素類似物以其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定了其在體內(nèi)的代謝更接近胰島素的生理性分泌，從而能更有效地控制餐后血糖、降低HbA1c水平，并有效減少低血糖事件，特別是夜間和嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生，很好地兼顧2型糖尿病治療的有效性和安全性。Garber[19]分析了三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明使用每日2次預(yù)混胰島素類似物治療的患者與使用每日1次基礎(chǔ)胰島素治療的患者相比，更容易實(shí)現(xiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)。此外，一項(xiàng)納入60000例2型糖尿病患者的國(guó)際性、多中心、前瞻性研究(A1chieve研究)[20]結(jié)果，顯示預(yù)混胰島素類似物在控制血糖、HbA1c方面發(fā)揮了積極的作用。

餐后血糖水平是糖尿病的一個(gè)重要指標(biāo)，是多種血管并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子[21,22]。PRESENT研究[23]結(jié)果顯示，使用預(yù)混人胰島素治療的2型糖尿病患者轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素類似物治療6個(gè)月后，餐后血糖平均下降(4.75±4.87)mmol/L，說明預(yù)混胰島素類似物可以有效降低患者餐后血糖水平。系統(tǒng)性綜述分析顯示，預(yù)混胰島素類似物與長(zhǎng)效胰島素類似物相比，能夠顯著降低餐后血糖。預(yù)混胰島素類似物賴脯胰島素25以及雙時(shí)相門冬胰島素30均能顯著降低餐后血糖[24]。

低血糖尤其是嚴(yán)重低血糖是醫(yī)生和患者極力避免的不良反應(yīng)，IMPORV研究[25]結(jié)果顯示使用預(yù)混人胰島素治療血糖控制不佳的患者轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素類似物治療后，嚴(yán)重低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)度下降了93%。在PRESENT研究[23]中，使用預(yù)混人胰島素治療的患者轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素類似物治療后，嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)度下降了85%，同時(shí)血糖控制效果也更好。在IMPORVE和PRESENT研究中，預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素類似物治療后患者的滿意度比例提高了40%以上[23,25]。

目前，在我國(guó)臨床上應(yīng)用的預(yù)混胰島素類似物有賴脯胰島素25、雙時(shí)相門冬胰島素30。賴脯胰島素25是由25%賴脯胰島素(超短效胰島素類似物)和75%精蛋白鋅賴脯胰島素(中效胰島素類似物)組成。雙時(shí)相門冬胰島素30由30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素組成。藥代動(dòng)力學(xué)顯示，賴脯胰島素25中的速效部分在皮下注射后可被快速吸收，中效部分精蛋白鋅賴脯胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特征與人體內(nèi)基礎(chǔ)胰島素相似，能夠很好地模擬胰島素生理性分泌特點(diǎn)，為糖尿病患者提供良好的血藥濃度保障[26]。Durable研究[27]是一項(xiàng)為期24周的多中心、隨機(jī)、開放性大型臨床研究，共納入2091例使用兩種或兩種以上口服降糖藥物治療3個(gè)月以上，HbA1c仍＞7%的成人2型糖尿病患者，入組患者隨機(jī)分為每日2次賴脯胰島素25聯(lián)合口服降糖藥物治療和每日1次甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療，評(píng)價(jià)兩種治療方案的降糖療效及安全性。研究進(jìn)行6個(gè)月后血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c≤7.0%)的患者，將維持原治療方案，繼續(xù)隨訪24個(gè)月，評(píng)價(jià)兩種方案的持續(xù)降糖效果[28]。研究結(jié)果顯示，隨訪24周時(shí)，賴脯胰島素25組HbA1c≤7.0%的患者比例為47.5%，顯著高于甘精胰島素組的40.3%(P<0.001)[27]。隨訪2年時(shí)，賴脯胰島素25組患者達(dá)標(biāo)比例仍顯著優(yōu)于甘精胰島素組(P<0.05)，降糖效果更持久[28]。夜間低血糖不容易察覺，對(duì)患者的危害更大，研究中賴脯胰島素25組的夜間低血糖發(fā)生率顯著低于甘精胰島素組(8.9% vs 11.4%，P=0.009)，治療安全性更佳[28]。美國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模回顧性研究[29]分析了2型糖尿病患者應(yīng)用預(yù)混胰島素與基礎(chǔ)胰島素作為起始胰島素治療方案的療效。研究納入患者8166例，使用不同胰島素起始治療方案的患者數(shù)量如下：甘精胰島素組3624例，賴脯胰島素25組895例，重組人胰島素組3647例，所有預(yù)混胰島素方案4542例。治療周期不少于18個(gè)月，其主要觀察目標(biāo)是基礎(chǔ)胰島素與預(yù)混胰島素(包括預(yù)混胰島素類似物)相比較，HbA1c的降低情況。此項(xiàng)研究是第一個(gè)在實(shí)際臨床中，對(duì)預(yù)混胰島素與基礎(chǔ)胰島素進(jìn)行比較的研究。在校正基線差異后，結(jié)果顯示對(duì)口服降糖藥失效的2型糖尿病患者每日2次預(yù)混胰島素起始治療，比每日1次甘精胰島素治療降低HbA1c更顯著，其中賴脯胰島素25組HbA1c下降更明顯。Roach等[30]進(jìn)行的關(guān)于賴脯胰島素25與重組人胰島素30治療2型糖尿病療效的對(duì)比研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，賴脯胰島素25組和重組人胰島素30組早餐后2h血糖分別為(8.95±2.17)mmol/L和(10.00±2.28)mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)，晚餐后2h血糖分別為(9.28±2.51)mmol/L和(10.27±2.76)mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。說明賴脯胰島素25能夠有效地降低患者餐后血糖水平。

一個(gè)藥物是否能獲得好的治療結(jié)局，不單單靠藥物本身的藥理學(xué)和藥效學(xué)作用，也需要合理的使用方法。2012年P(guān)ARADIGM研究就是一個(gè)關(guān)于探討預(yù)混胰島素起始治療方法的研究。該研究是一項(xiàng)在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)、平行、開放標(biāo)簽、非劣效性研究，共納入426例口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，患者分為賴脯胰島素25組和甘精胰島素加賴脯胰島素組。賴脯胰島素25組方案是起始每日1次注射賴脯胰島素25，血糖控制不佳患者增加賴脯胰島素25注射次數(shù)至每日2或3次。甘精胰島素加賴脯胰島素組方案是起始每日1次注射甘精胰島素，血糖控制不佳患者增加注射賴脯胰島素每日1～3次。研究中賴脯胰島素25組每日注射的胰島素劑量與對(duì)照組無顯著性差異[(0.7±0.5)IU/kg vs (0.7±0.5)IU/kg]。該研究共隨訪48周，研究結(jié)束時(shí)啟動(dòng)并強(qiáng)化賴脯胰島素25方案的患者組HbA1c達(dá)標(biāo)率與甘精胰島素加賴脯胰島素方案無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(40% vs 39%)，總體低血糖、夜間低血糖和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率以及體重變化也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？梢?，對(duì)于口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，啟動(dòng)并強(qiáng)化賴脯胰島素25(每日1、2、3次)不劣于甘精胰島素加賴脯胰島素的血糖控制效果[31]。

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展和臨床實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，預(yù)混胰島素的在治療2型糖尿病方面的作用被越來越多的醫(yī)生所接收，其在我國(guó)糖尿病治療指南中的地位也得到不斷更新。新版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》建議每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素都可以作為兩種口服降糖藥物聯(lián)合治療控制血糖不達(dá)標(biāo)患者的胰島素起始治療方案，并提出預(yù)混胰島素可作為2型糖尿病患者起始胰島素治療或強(qiáng)化降糖治療方案用藥的首選方案之一[6]。預(yù)混胰島素中預(yù)混胰島素類似物較預(yù)混人胰島素有更多的優(yōu)點(diǎn)，安全性更高，成為我國(guó)2型糖尿病患者胰島素起始治療的理想選擇。

[1] Matthews DR, Cul l CA, Stratton IM, et al. UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years. UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group[J]. Diabet Med, 1998, 15(4): 297-303.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó) 2 型糖尿病防治指南.2004年版[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2004.

[3] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2006, 29(8): 1963-1972.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó) 2 型糖尿病防治指南(2007年版)[J].新醫(yī)學(xué), 2010, 41(3): 208-210.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó) 2 型糖尿病防治指南(2010年版)[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2011.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó) 2 型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中華糖尿病雜志, 2014, 6(7): 447-498.

[7] 王克安,李天麟,向紅丁,等.中國(guó)糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)研究-糖尿病和糖耐量損傷患病率調(diào)查[J].中華流行病學(xué)雜志, 1998, 19(5): 282-285.

[8] Pan XR, Yang WY, Li GW, et al. Prevalence of diabetes and its risk factors in China, 1994. National Diabetes Prevention and Control Cooperative Group[J]. Diabetes Care, 1997, 20(11): 1664-1669.

[9] Pan C, Yang W, Jia W, et al. Management of Chinese patients with type 2 diabetes, 1998-2006: the Diabcare-China surveys[J]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(1): 39-45.

[10] Sobel BE, Frye R, Detre KM, et al. Burgeoning dilemmas in the management of diabetes and cardiovascular disease: rationale for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes(BARI 2D)Trial[J]. Circulation, 2003, 107(4): 636-642.

[11] International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 6th Edition[EB/OL]. http://www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf.

[12] UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)[J]. Lancet, 1998, 352(9131): 837-853.

[13] Fukushina M, Suzuki H, Seino Y. Insulin secretion capacity in the development from normal glucose tolerance to type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Cl in Pract, 2004, 66: S37-S43.

[14] 安雅莉,高妍,朱倩,等.中國(guó)新診斷2型糖尿病胰島素分泌和胰島素抵抗特點(diǎn)調(diào)查[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24(3): 256-260.

[15] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12): 1090-1101.

[16] Tsai ST, Pathan F, Ji L, et al. First insulinization with basal insulin in patients with Type 2 diabetes in a real-world setting in Asia[J]. Int J Clin Pract, 2007, 61(12): 2009-2018.

[17] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J]. 藥品評(píng)價(jià), 2013,10(11): 33-37.

[18] Weyer C, Heise T, Heinemann L. Insulin aspart in a 30/70 premixed formulation. Pharmacodynamic properties of a rapid-acting insulin analog in stable mixture[J]. Diabetes Care, 1997, 20(10): 1612-1614.

[19] Garber AJ. Premixed insulin analogues for the treatment of diabetes mel litus[J]. Drugs, 2006, 66(1): 31-49.

[20] Shah SN, Litwak L, Haddad J, et al. The A1chieve study: a 60000-person, global, prospective, observational study of basal, mealtime, and biphasic insulin analogs in daily clinical practice[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 88(Suppl 1): S11-16.

[21] Balkau B, Hu G, Qiao Q, et al. Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study[J]. Diabetologia, 2004, 47(12): 2118-2128.

[22] Nakagami T, DECODA Study Group. Hyperglycaemia and mortality from all causes and from cardiovascular disease in five populations of Asian origin[J]. Diabetologia, 2004, 47(3): 385-394.

[23] Gao Y, Guo XH. Switching f rom human insulin to biphasic insulin aspart 30 treatment gets more patients with type 2 diabetes to reach target glycosylated hemoglobin<7%: the results from the China cohort of the PRESENT study[J]. Chin Med J(Engl), 2010, 123(9): 1107-1111.

[24] Qayyum R, Bolen S, Maruthur N, et al. Systematic review: comparative ef fectiveness and safety of premixed insulin analogues in type 2 diabetes[J]. Ann Intern Med, 2008, 149(8): 549-559.

[25] Shah S, Benroubi M, Borzi V, et al. Safety and effectiveness of biphasic insulin aspart30/70(NovoMix 30)when switching from human premix insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis from the 6-month IMPROVE observational study[J]. Int J Clin Pract, 2009, 63(4): 574-582.

[26] Roach P, Woodwor th JR. Cl inical pharmacokinet ics and pharmacodynamics of insulin lispro mixtures[J]. Clin Pharmacokinet, 2002, 41(13): 1043-1057.

[27] Buse JB, Wol f fenbuttel BH, Herman WH, et al. DURAbility of basal versus lispro mix 75/25 insulin ef ficacy(DURABLE)trial 24-week results: safety and efficacy of insulin lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32(6): 1007-1013.

[28] Buse JB1, Wol f fenbut tel BH, Herman WH, et al. The DURAbi lity of Basal versus Lispro mix 75/25 insulin Ef ficacy(DURABLE)trial: comparing the durability of lispro mix 75/25 and glargine[J]. Diabetes Care, 2011, 34(2): 249-255.

[29] Sun P, Wang R, Jacober S. The ef fectiveness of insulin initiation regimens in patients with type 2 diabetes[J]. Curr Med Res Opin, 2007, 23(12): 3017-3023.

[30] Roach P, Yue L, Arora V. Improved postprandial glycemic control during treatment with Humalog Mix25, a novel protamine-based insulin lispro formulation. Humalog Mix25 Study Group[J]. Diabetes Care, 1999, 22(8): 1258-1261.

[31] Bowering K, Reed VA, Felicio JS, et al. A study comparing insulin lispro mix 25 with glargine plus lispro therapy in patients with Type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control on oral anti-hyperglycaemic medication: results of the PARADIGM study[J]. Diabet Med, 2012, 29(9): e263-272.