陳永法 伍 琳

中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院 江蘇南京 211198

我國罕見病界定標準初探

陳永法*伍 琳

中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院 江蘇南京 211198

目的：為我國罕見病界定標準的確立提供參考。方法：比較歐美日等國家和地區(qū)罕見病定義并提煉出界定標準，分析影響各標準制定的關(guān)鍵因素，進而提出確立我國罕見病界定標準的建議。結(jié)果與結(jié)論：一個國家罕見病界定標準的制定受社會經(jīng)濟發(fā)展水平、醫(yī)學發(fā)展水平、社會保障水平等因素影響，建議我國采用患病數(shù)、疾病嚴重程度、罕用藥經(jīng)濟學標準來界定罕見病。

罕見??； 罕用藥； 界定標準； 立法

《深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革三年總結(jié)報告》指出，截至2011年我國醫(yī)療保險覆蓋率達到95%，初步進入全民醫(yī)保國家行列。[1]然而，我國走的是“低水平、廣覆蓋、?；尽钡尼t(yī)療保障之路，要想實現(xiàn)“人人享有基本醫(yī)療保障，人人享有基本衛(wèi)生服務”的醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革目標，除了需要加強醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)能力建設(shè)、提高常見疾病的診療及服務水平外，也要重視罕見疾病的救治與保障問題。目前，我國對于患病率極低、治療難度較大、治療藥物市場容量狹窄的罕見病，尚無專門的立法和政策規(guī)定，罕用藥也未能納入國家醫(yī)療保險目錄，人數(shù)眾多的罕見病患者中只有不到1%能得到及時有效的救治，其生存狀態(tài)令人擔憂。[2]

關(guān)注生命質(zhì)量、提高弱勢群體醫(yī)療福利，已成為當今世界各國密切關(guān)注的社會問題。許多發(fā)達國家都出臺了罕見病專項法律法規(guī)，明確罕見病的界定標準，并對罕用藥的研發(fā)、生產(chǎn)、上市進行科學指導。目前，我國罕見病相關(guān)政策尚屬空白，缺乏針對罕見病的法律界定。界定標準不明確導致我國罕見病患者分布難以統(tǒng)計，從而無法啟動流行病學研究，相應的罕見病防治工作的開展也失去了基石。基于上述困境，有必要對我國罕見病進行明確界定，為罕見病立法奠定基礎(chǔ)，為更好的保障罕見病患者權(quán)益、加快罕用藥研發(fā)與審批提供依據(jù)。本文結(jié)合部分發(fā)達國家成熟經(jīng)驗，通過比較各國罕見病定義進而提煉出界定標準，并分析各標準制定的影響因素，以期為我國罕見病界定標準的制定提供參考和思路。

1 部分國家罕見病界定標準

1.1 罕見病定義

目前美國、日本、歐盟、澳大利亞等30多個國家和地區(qū)對罕見病進行了立法保障。[3]這些國家和地區(qū)依據(jù)國情建立了一套認證體系，詳細規(guī)定罕見病界定標準、分級制度、認證流程等具體內(nèi)容，罕見病定義系統(tǒng)、明晰，具有較好的研究與參考價值(表1)。

表1 部分國家和地區(qū)罕見病定義

1.2 篩選界定標準

雖然國際上對于罕見病的定義尚未達成統(tǒng)一，但基于罕見病發(fā)病率低、癥狀嚴重、治療方法及藥物不可替代的特點，各個國家或地區(qū)基本依據(jù)流行病學標準、疾病嚴重程度、罕用藥經(jīng)濟學標準來界定罕見病。

1.2.1 流行病學標準

流行病學標準是最為直觀的界定疾病罕見程度的標準，國際上大致分為患病數(shù)、患病率兩類。美國、日本、韓國、澳大利亞以患病數(shù)界定罕見病，歐盟、加拿大、新西蘭則以患病率不超過0.5‰來界定罕見病。除此之外，一些國家還制定了細分標準，如日本以發(fā)病率不超過0.4‰來界定新生兒罕見病、罕見癌癥或惡性腫瘤。[3]雖然發(fā)病率能更為準確地反映疾病的流行病學狀況，但測算時要求在相同的控制條件下對同一目標人群開展中長期的隨訪，測算難度與成本較高；患病率、患病數(shù)在測算過程中只考慮現(xiàn)患數(shù)，不需連續(xù)跟蹤、監(jiān)測、隨訪，其測算成本低于發(fā)病率。[4]因此，在衛(wèi)生計劃制訂與疾病負擔估算的過程中，出于成本測算的考慮，各國更傾向于以患病率或患病數(shù)界定罕見病。

1.2.2 疾病嚴重程度

疾病的種類理論上可被無限細分，若僅以流行病學標準界定罕見病，一些不足以對患者生命構(gòu)成威脅且不會嚴重影響患者生活質(zhì)量的常見病被細分后也可能會滿足罕見病的流行病學要求，進而被認定為罕見病。為實現(xiàn)對患嚴重的、危及生命的罕見病患者生命健康權(quán)的特殊、優(yōu)先保障，提高稀缺醫(yī)療衛(wèi)生資源的配置效率，一些國家和地區(qū)將疾病的嚴重程度也納入罕見病的考量范圍，如歐盟“危及生命的、嚴重漸進性疾病或嚴重慢性病”；韓國“非常緊急且不存在替代療法、目前沒有適宜方法治療的疾病”。這不僅體現(xiàn)了醫(yī)學救死扶傷的本質(zhì)，也能促進醫(yī)療衛(wèi)生資源的合理配置。

1.2.3 罕用藥經(jīng)濟學標準

罕見病發(fā)病機理復雜、患者分布零散，其藥物研發(fā)一直面臨周期長、風險大、回報小的嚴峻考驗。歐美發(fā)達國家奉行自行研發(fā)為主的產(chǎn)業(yè)政策，然而自主研發(fā)的政策背后成本和代價也是高昂的，許多罕用藥都無法從其市場銷售中收回成本。[5]為進一步提高企業(yè)研發(fā)罕用藥的積極性，美國在《罕見病法2002》中增加了“開發(fā)和生產(chǎn)適用于這些疾病或病變的藥品，無法從此藥在美國銷售中收回其成本”的認定情況。歐盟也在No.141/2000規(guī)章第3條中補充規(guī)定：“用于診斷、預防或治療影響歐盟不到0.5‰人口的危及生命的、嚴重衰退性疾病或嚴重慢性病的藥品，上市后的銷售利潤不能彌補投資”。[6]

美國、歐盟罕見病界定在流行病學標準以及疾病嚴重程度的基礎(chǔ)上并行罕用藥的經(jīng)濟學標準，是為了在明確疾病定義的基礎(chǔ)上激勵罕用藥研發(fā)，引導企業(yè)關(guān)注藥品的醫(yī)療價值、社會價值以及創(chuàng)新程度，而不是以單一的市場容量判斷投資的價值，從而確保罕見病患者能及時得到持續(xù)、有效的治療藥物。

2 界定標準制定的影響因素

2.1 社會經(jīng)濟發(fā)展水平

社會經(jīng)濟發(fā)展水平包括經(jīng)濟、衛(wèi)生、文教、社保等方面，是一國綜合國力與國際競爭力的重要體現(xiàn)，可借助人類發(fā)展指數(shù)(Human Development Index, HDI)進行衡量。罕見病問題是涉及經(jīng)濟、法律、醫(yī)療、人文的綜合性問題，罕見病界定標準的制定理應受到一國社會經(jīng)濟發(fā)展水平的影響。

HDI依數(shù)值大小，將世界各國分為極高、高、中等、低人類發(fā)展水平4個等級，數(shù)值越大的國家社會經(jīng)濟發(fā)展水平越高。表2列出的目前世界上所有已明確罕見病界定標準的國家中，除巴西、保加利亞、羅馬尼亞屬于高人類發(fā)展水平外，其余各國社會經(jīng)濟發(fā)展水平均屬極高水平。由此可見，罕見病界定標準的制定是建立在較高的社會經(jīng)濟發(fā)展水平上的。

表2 已制定罕見病界定標準國家和地區(qū)的HDI及排名

2.2 醫(yī)學發(fā)展水平

罕見病難以診斷和治療。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)有的6 000～8 000種罕見病中，醫(yī)學上有良好認知的僅1 300種左右。[7]醫(yī)學領(lǐng)域的研究突破是罕見病患者的希望，若一國醫(yī)學發(fā)展水平偏低，罕見病的臨床診

斷就會困難重重，罕見病很可能被其它常見病的癥狀所掩蓋，導致誤診漏診，臨床獲取的流行病學數(shù)據(jù)也可能因此被低估，最終制定的流行病學標準也就無法做到科學有效。顯而易見，對罕見病的全面認識與深入了解是科學界定罕見病的前提，唯有不斷提高醫(yī)學發(fā)展水平，建立對罕見病正確而全面的認知，才能獲取正確的流行病學資料，罕見病界定標準的確立才會有科學的理論依據(jù)與數(shù)據(jù)支持。

表1所列國家的醫(yī)學發(fā)展水平較高，能夠以準確、詳實的臨床數(shù)據(jù)確定流行病學指標，并通過對疾病嚴重程度的區(qū)分來確定優(yōu)先保障的罕見病種類，從而制定出科學合理的罕見病界定標準；部分國家還建立了公益性的信息服務機構(gòu)，如美國罕見病研究中心、歐盟罕見病協(xié)會等，它們將患者與研發(fā)組織、制藥企業(yè)、政府機構(gòu)連接起來，幫助患者獲得更多治療與新藥研制的信息。

2.3 社會保障水平

社會保障水平表明一個國家社會成員享受的社會保障的高低程度，直接反映出政府在社會保障方面的投入力度。罕見病與常見疾病相比，給個人、家庭以及社會帶來的負擔更為沉重，如衰退性小腦性共濟失調(diào)癥平均每年每人花費可達18 776歐元。[4]社會保障水平較低的國家由于支出不足，很可能無力對這類人群進行平等的救助和保障。因此，社會保障水平?jīng)Q定了一個國家在財政可承受范圍內(nèi)對罕見病患者保障水平的高低，也會影響罕見病流行病學標準模式的選取。本文借助社會保障支出占GDP的比重來衡量整體社會保障水平，部分國家社會保障支出水平見表3。

表3 2008—2013年各國社會保障支出占GDP的比重(%)

一般而言，患病率模式的保障水平高于患病數(shù)模式[4]：以患病數(shù)為界定標準，受保障的患者人數(shù)固定，不受總?cè)丝谧兓挠绊?，政府無需為總?cè)丝诘脑鲩L支出更多的罕見病保障資金；而以患病率為界定標準，總?cè)丝谠龆?，受保障的患者?shù)也隨之不斷增多，意味著為公平保障罕見病患者福利，政府需要支出更多的財政保障資金。通過對比表3可知：瑞典、新西蘭等福利型、高社會保障國家更注重公平，其罕見病政策在制定理念上更傾向于高水平的全面保障，力圖通過國家福利實現(xiàn)國民福利的均等化，因此多采用動態(tài)指標——患病率來界定罕見?。幻绹?、澳大利亞等保險型、強調(diào)衛(wèi)生資源利用效率的發(fā)達國家，往往將經(jīng)濟效率放在更加重要的位置上，為避免過高的社會福利對自由競爭原則造成損害，會優(yōu)先選擇患病數(shù)進行界定；日本、韓國作為相對美歐而言的后發(fā)工業(yè)化國家因存在“先天不足”，在其趕超過程中為避免落入“高福利陷阱”，也采用患病數(shù)作為界定標準。[8]

3 我國罕見病界定標準建議

我國2013年HDI排名世界第102位，屬中等人類發(fā)展水平，與發(fā)達國家在綜合實力上存在一定差距。隨著我國社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展，在探索制定本國罕見病界定標準時應注意循序漸進，不能照搬國外標準以求一步到位。參照國際經(jīng)驗并結(jié)合我國社會保障、衛(wèi)生資源配置現(xiàn)狀、藥品保障供應體系等實際情況，本文提出了當前我國罕見病界定標準的制定建議。

3.1 流行病學標準

流行病學標準作為國際通行的罕見病界定標準，能夠準確、直觀地描述疾病的罕見程度，應首先得到確認。流行病學標準應選取患病數(shù)還是患病率，主要受社會保障水平的影響。我國社會保障制度建設(shè)起步較晚，2009年我國社會保障支出總額為21 888.6億元，雖然絕對額已達歷史最高水平，但社會保障支出占GDP的比重僅為6.42%，即使與歐盟1960年的水平相比依然存在巨大差距。[9]社會保障制度不健全、保障水平偏低、覆蓋面偏窄，意味著歐盟等以患病率為標準界定罕見病的高福利保障政策，并不適合我國國情。為實現(xiàn)高效配置醫(yī)療衛(wèi)生資源，以有限的資源投入實現(xiàn)最大產(chǎn)出，可以考慮借鑒美國、日本等對醫(yī)療衛(wèi)生財政支出持審慎態(tài)度的國家，用靜態(tài)指標——患病數(shù)來界定罕見病可能更適合我國國情。

3.2 疾病嚴重程度

罕見病會造成患者生理、情感和心理上的缺陷，大部分罕見病嚴重危及生命，然而并非所有罕見病都難以治療，如粘多糖儲積癥，這類進展性疾病的病程較長、發(fā)病緩慢，早期診斷、早期治療可以防止機體出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損害。[10]由此可見，不同嚴重程度的罕見病不能等同視之。如果僅以流行病學標準界定罕見病，那么嚴重的、不嚴重的罕見病，甚至常見病的亞組疾病都有可能被納入罕見病的范疇，這將導致我國本就有限的衛(wèi)生資源無法得到充分利用。為保證較嚴重的罕見病患者優(yōu)先享受到政策支持，可考慮建立有效的分級指標體系，將罕見病分為不同的類型和級別，在滿足流行病學標準的前提下，只有達到規(guī)定的嚴重級別，才可被認定為罕見病。這樣就能保證嚴重罕見病患者的醫(yī)療衛(wèi)生需求優(yōu)先得到滿足，從而促進醫(yī)療衛(wèi)生資源合理有效地配置，以有限的公共衛(wèi)生資源發(fā)揮最大的社會效益。

3.3 罕用藥經(jīng)濟學標準

罕見病患者長期以來面臨缺醫(yī)少藥的困境，其深層原因是罕用藥研發(fā)周期長、市場容量低、商業(yè)投資回報小，企業(yè)缺乏研發(fā)生產(chǎn)罕用藥的積極性。即使少數(shù)大型企業(yè)愿意以承擔社會責任的方式投入到罕用藥的研發(fā)中，長此以往也可能因為無法承擔研發(fā)失敗的成本損失，而不得不停止研發(fā)生產(chǎn)。同時，罕用藥研發(fā)的高風險性與臨床療效的不確定性，很大程度上也打擊了企業(yè)的研發(fā)熱情，最終導致沒有企業(yè)愿意研發(fā)生產(chǎn)罕用藥，使得罕見病患者陷入“無藥可醫(yī)”的境地。因此，單純的市場供應機制無法滿足患者的用藥需求，若要提高罕見病患者的用藥可及性，政府必須對市場進行干預，如我國目前對臨床必需的基本藥物中用量小的個別品種實行定點生產(chǎn)試點。我國在制定罕見病界定標準時，應當將罕用藥經(jīng)濟學標準納入其中，對那些維持生命必須但盈利困難的罕用藥予以支持，發(fā)揮政策的激勵作用，引導企業(yè)積極投入罕用藥的研發(fā)生產(chǎn)，滿足患者及時、可持續(xù)的用藥需求，促進我國罕用藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

4 小結(jié)

罕見病界定標準的制定是一國開展罕見病立法工作的前提和基礎(chǔ)，受社會經(jīng)濟發(fā)展水平、醫(yī)學發(fā)展水平、社會保障水平等多種因素共同影響。我國在結(jié)合國情制定罕見病界定標準時，首先應緊扣“罕見”一詞，依據(jù)本國社會經(jīng)濟實力確定流行病學標準；同時需考慮疾病嚴重程度，避免資源的低效率配置所造成的社會整體福利的損失。同時，在市場經(jīng)濟環(huán)境下，為提高罕見病患者用藥可及性，實施罕用藥傾斜政策、引入罕用藥經(jīng)濟學標準以激勵藥品研發(fā)也實屬必要。需要指出的是，對罕見病的關(guān)注絕非僅僅出于憐憫、仁慈、扶弱的情感選擇，而是政府對全民健康的理性構(gòu)建，是著眼于整個國家和全人類健康繁衍過程中的必要投資。如何保障罕見病患者的生命健康權(quán)，使其能夠平等、充分地參與到社會生活中，共享社會物質(zhì)文化成果，需要政府與全社會共同關(guān)注。

[1]中國醫(yī)保覆蓋率95% 初步進入全民醫(yī)保國家行列[EB/OL].(2012-07-22)[2014-08-21].http://news.sohu.com/20120722/n348722117.shtml?qq- pf- to=pcqq.c2c

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[3]程巖.罕見病法律制度的困境與出路[J].河北法學, 2011, 29 (5): 10- 19.

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[7]施維.罕見疾病和“孤兒藥”的歷史和發(fā)展趨勢[C].新觀點新學說學術(shù)沙龍文集, 2011.

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(編輯 趙曉娟)

PreliminarystudyonChinesestandardsfordefiningrarediseases

CHENYong-fa，WULin

SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness，ChinaPharmaceuticalUniversity,NanjingJiangsu211198,China

Objective: To suggest approaches for the establishment of Chinese standards for defining rare diseases and advance corresponding Chinese legislation.Methods: By comparing the standards for defining rare diseases in Europe, the United States, and other countries and studying key influencing factors of standards, this paper proposes suggestions for the establishment of proper Chinese standards for defining rare.Results and Conclusion: Social and economic development levels, medical development levels and social security levels influence the establishment of standards.It is recommended that the national conditions should be taken into consideration and the number of patients, severity of the diseases and economic indicators of orphan drugs be used to define rare diseases in China.

Rare diseases; Orphan drug; Definition standards; Legislation

陳永法,男(1965年—)，教授，博士生導師，主要研究方向為藥事法規(guī)。E-mail:cyf990@163.com

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2014.10.004

2014-08-23

2014-09-29