陳旭君 崔會芳 黃文僑 楊金鎮(zhèn) 翁寶川 盧 曄

肺泡蛋白沉著癥1例

One case of pulmonary alveolar proteinosis

陳旭君1崔會芳1黃文僑1楊金鎮(zhèn)2翁寶川3盧 曄1

肺； 肺泡； 蛋白沉著癥

肺泡蛋白沉著癥(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)，1958年由病理學(xué)家Rosen等[1]首次報道，其特征表現(xiàn)為肺泡及終末呼吸細(xì)支氣管內(nèi)富含磷脂蛋白樣物質(zhì)沉積。其臨床表現(xiàn)不具有特異性，主要表現(xiàn)為活動后氣短、咳嗽、咳白痰、乏力、消瘦。但一部分患者起病隱襲，即便在合并肺部感染時，肺部癥狀及體征仍不明顯，從而易造成漏診及誤診。現(xiàn)報道我科收治的1例肺泡蛋白沉著癥病例，旨在提高臨床醫(yī)生對這一少見的彌漫性肺部疾病的認(rèn)識。

臨床資料

患者，男性，39歲，以“咳嗽、咳白色黏痰半年”為主訴入院。緣于半年前無明顯誘因情況下出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、咳痰，痰為白色黏液樣，無痰血，無低熱、盜汗，無夜間憋醒，僅自覺乏力較明顯，無胸痛及夜間不能平臥。半年來曾多次在門診就診，經(jīng)“抗炎、化痰”等治療后上述癥狀可緩解，但反復(fù)發(fā)作?；颊甙l(fā)病無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無頭痛、頭暈，飲食睡眠尚可，二便正常，體重?zé)o明顯下降。既往體健，無“高血壓、糖尿病、腎炎、肝炎”等慢性病史，無長期服用藥物及過敏史。5年前始從事石材加工業(yè)，有明確二氧化硅粉塵不間斷暴露史，吸煙20余年，吸煙指數(shù)為800支/年，無動物密切接觸史。

查體：T 36.5 ℃，R 20次/min，P 70次/min，BP 116/73 mmHg，SPO296%，神志清楚，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，結(jié)膜無蒼白，鞏膜無黃染，雙瞳孔等大等圓，球結(jié)膜無水腫。頸軟，頸靜脈無怒張，胸廓對稱，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音。心音純，律齊，心率72次/min，無雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及腫大，雙下肢無浮腫，無杵狀指(趾)。

入院診治經(jīng)過：血常規(guī)：WBC 6.0×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(NEU%)40.9%，血氣分析：正常。患者入院給予單用阿莫西林克拉維酸鉀靜滴抗感染、祛痰、解痙等對癥治療，同時進(jìn)一步完善輔助檢查，結(jié)果回報如下：尿常規(guī)：正常，肝腎功能：正常，ANA系列：正常，血清G試驗(1，3-β-D葡聚糖檢測)和GM試驗(曲霉菌半乳甘露聚糖抗原試驗)：陰性。第一次血總IgE：1197.26 IU/ml(2014年2月3日)，第二次血總IgE：1528.20 IU/ml(2014年2月13日)，抗中性粒細(xì)胞核周抗體(perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody, P-ANCA)：陰性，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(classical anti-neutrophil cytoplasmic antibody, C-ANCA)：陰性，RF因子：陰性。血清腫瘤學(xué)指標(biāo)CEA：8.0 ng/ml(正?！?.4 ng/ml)，CYFR21-1：8.46ng/ml(正?！?.3 ng/ml)，NSE：21.29 ng/ml(正?！?5.2 ng/ml)，CA125和CA199：正常，CRP及ESR：正常。痰液找抗酸桿菌3次：陰性。肺功能：IOS振蕩肺功能氣道阻力正常、肺通氣功能及彌散功能基本正常。第一次胸部高分辨率CT(HRCT)(2014年2月3日)：肺紋理增多、增粗、紊亂，雙肺野可見多發(fā)磨玻璃樣、斑片狀滲出病變，雙肺上葉可見多發(fā)薄壁透亮影，縱膈淋巴結(jié)不大，無胸腔積液，見圖1。第二次胸部HRCT(2014年2月11日)：肺內(nèi)病變較前大致相仿，雙肺下葉可見斑片狀致密影，見圖2。在患者簽署知情同意書之后，于2014年2月11日在右下葉后外基底段行透壁肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)及右中葉內(nèi)側(cè)段保護(hù)性支氣管肺泡灌洗術(shù)(bronchotracho alveolar larvage, BAL)。結(jié)果回報：支氣管鏡下熒光檢查未見異常，見圖3a，部分黏膜白光下可見粉塵樣物質(zhì)沉著，見圖3b，觸之易出血，液基細(xì)胞學(xué)檢查：未見瘤細(xì)胞，刷檢細(xì)菌培養(yǎng)：陰性，刷檢抗酸桿菌：陰性。TBLB結(jié)果回報：送檢物為一小塊的支氣管及肺泡組織，肺泡腔內(nèi)見少量無結(jié)構(gòu)嗜伊紅物質(zhì)，肺泡結(jié)構(gòu)正常，見圖4。支氣管肺泡灌洗液(bronchial alveolar lavage flucid, BALF)沉渣送病理細(xì)胞學(xué)回報：送檢物鏡下呈片狀嗜伊紅細(xì)顆粒樣物質(zhì)及針狀裂隙，但結(jié)構(gòu)不清，過碘酸雪夫反應(yīng)(PAS)染色可見成片的亮紅色顆粒為糖原陽性，奧新蘭(AB)染色為陰性，見圖5。BALF送細(xì)胞學(xué)分類及計數(shù)回報：呈乳白色渾濁液體，見圖6a，靜置后成黃色半透明的上清液和較為濃稠的沉淀物，見圖6b，巨噬細(xì)胞5%、淋巴細(xì)胞86%、嗜酸粒細(xì)胞0%、中性粒細(xì)胞5%、上皮細(xì)胞4%。隨即停用抗生素，僅給予乙酰半胱氨酸600 mg口服3次/d、多索茶堿300 mg靜滴治療，患者咳嗽、咳白色黏液樣痰、乏力等明顯改善，由于上述對癥治療后患者已無明顯不適，拒絕就PAP進(jìn)一步治療，出院。出院診斷：肺泡蛋白沉著癥，繼發(fā)性可能性大。

圖1 2014年2月3日胸部HRCT

圖2 2014年2月11日胸部HRCT

圖3 支氣管鏡熒光檢查

圖4 肺泡組織

圖5 病理學(xué)檢查

圖6 細(xì)胞學(xué)計數(shù)

討 論

PAP是一種原因不明的肺部少見疾病，其發(fā)病率約為0.036/10萬～0.37/10萬[2]，該病起病隱襲，臨床上可表現(xiàn)為氣短、咳嗽、咳痰等常見非特異性呼吸道癥狀。在不合并感染時，這些臨床癥狀可能表現(xiàn)輕微，甚至部分患者不具有任何臨床癥狀，于體檢時才發(fā)現(xiàn)肺部病變。本例患者曾多次以“慢性支氣管炎急性發(fā)作”、“慢性咳嗽待診”等在門診就診，以口服抗生素及止咳、祛痰等治療，致病情延誤半年以上。有研究報告自全肺灌洗技術(shù)的應(yīng)用后，80%的PAP患者可以獲得明顯的改善，僅10%～15%的PAP患者癥狀呈進(jìn)行性加重，部分死于低氧血癥、或繼發(fā)肺部感染或肺纖維化，因此及時準(zhǔn)確甄別該病實屬必要[3]。

根據(jù)PAP可能的發(fā)病機制主要分為三種獨立的分型：特發(fā)性、繼發(fā)性和先天性，特發(fā)性PAP占所有病例的90%以上，現(xiàn)已劃歸為一種自身免疫性疾病[4]。而繼發(fā)性PAP約占5%～10%，研究結(jié)果表明繼發(fā)性PAP與各種潛在的致病因素或基礎(chǔ)疾病密切相關(guān)，主要見于工業(yè)環(huán)境中有害物質(zhì)吸入性暴露的患者，如二氧化硅微粒、水泥粉塵等物質(zhì)；或見于惡性血液系統(tǒng)疾病和免疫缺陷疾病[5]。本例患者既有長期吸煙史，同時從事石材打磨業(yè)5年，提示可能為其發(fā)病的主要病因[5]。由于本院實驗室沒有開展GM-CSF抗體檢測，推測本例患者為繼發(fā)性PAP[6]。

本例患者BALF結(jié)果回報巨噬細(xì)胞百分?jǐn)?shù)僅為5%，而正常人BALF巨噬細(xì)胞百分?jǐn)?shù)應(yīng)在80%以上[7]。且BALF沉渣經(jīng)石蠟包埋切片后，顯微鏡下觀察也能見到片狀嗜伊紅性細(xì)顆粒狀蛋白性物質(zhì)及針狀裂隙樣改變。從本例BALF檢驗結(jié)果巨噬細(xì)胞百分?jǐn)?shù)降至5%提示該患者的肺部病變發(fā)展已經(jīng)相當(dāng)嚴(yán)重為后期，但其臨床癥狀體征卻不甚明顯，具有分離現(xiàn)象，這一點應(yīng)引起足夠重視。

研究結(jié)果表明PAP的肺泡內(nèi)表面活性樣物質(zhì)充盈，肺泡密度增高，同時肺泡間隔輕度炎癥反應(yīng)及膠原沉積致間隔增厚，小葉間隔的增厚限制了病變常以肺小葉為單位，也在一定程度上限制了疾病的蔓延，而病變周圍肺組織相對正常，繼而形成雙肺斑片狀磨玻璃樣陰影和小葉間隔增厚的“鋪路石”征，見圖7[8]。同時病變邊緣與正常組織分界清楚，從而形成一種“地圖樣”分布表現(xiàn)，見圖8。該患者影像學(xué)征象完全符合上述PAP典型影像學(xué)改變，同時亦同樣存在著影像學(xué)表現(xiàn)明顯異常而臨床癥狀卻輕微的特點。

在本例患者診治過程中，發(fā)現(xiàn)其部分血清腫瘤性指標(biāo)升高較明顯，如CEA、NSE、CYFR21-1等，以及血清總IgE>1000 IU/ml。但經(jīng)隨后的保護(hù)性BAL的檢查，基本上排除了支氣管肺泡細(xì)胞癌、變應(yīng)性氣管支氣管肺曲霉菌病、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、肺孢子菌肺炎等。因此，BAL檢查應(yīng)是臨床診斷PAP最有意義且簡便安全的方法之一。它不僅能夠初步排除部分彌漫性肺疾病、腫瘤性疾病和感染性疾病，而且如發(fā)現(xiàn)灌洗液呈現(xiàn)乳白色外觀、靜置后為淺黃色半透明上清液和較為濃稠的沉淀物、且PAS染色陽性及AB染色陰性時，則可以迅速確立PAP的臨床診斷。

圖7 HRCT

圖8 HRCT

1 Rosen SH, Castleran B, Liebou AA. Pulmonary alveolar proteinosis[J]. N Engl J Med, 1958, 258(23): 1123-1142.

2 李 強. 呼吸系統(tǒng)疑難少見病—診治評析[M]. 上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2011: 251-253.

3 趙 立. 呼吸內(nèi)科急重癥與疑難病例診治評述[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2012: 133-137.

4 Doerachuk CM. Pulmonary alveolar proteinosis host defense awry?[J]. N Engl J Med, 2007, 356(6): 547-549.

5 Carey B, Trapnell BC. The molecular basis of pulmonary alveolar proteinosis [J]. Clin Immunol, 2010, 135(2): 223-235.

6 蔡后榮, 李惠萍. 實用間質(zhì)性肺疾病[M]. 人民衛(wèi)生出版社, 2010: 193-203.

7 黃 慧, 邵 池, 徐作軍. 美國胸科協(xié)會官方指南—支氣管肺泡灌洗液的細(xì)胞學(xué)分析在間質(zhì)性肺疾病中的臨床應(yīng)用(摘譯本)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012, 35(10): 650-654.

8 W. Richard Webb Nestor L. Müller Dvid P.Naidich. 潘紀(jì)戍譯.高分辨率肺部CT[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社, 2007: 419-439.

(本文編輯：黃紅稷)

陳旭君，崔會芳，黃文僑，等. 肺泡蛋白沉著癥1例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 588-590.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.029

1361100 廈門，福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門 第三醫(yī)院呼吸二科

2361100 廈門，福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門 第三醫(yī)院病理科

盧 曄, Email:XMSYLY@163.com

R563

B

2014-04-16)

3361100 廈門，福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門 第三醫(yī)院檢驗科