賴克方 聶怡初

·專家論壇·

感染后咳嗽發(fā)病機(jī)制、診斷與治療研究進(jìn)展

Research progress of pathogenesis, diagnosis and treatment of post-infectious cough

賴克方 聶怡初

賴克方，博士，教授，博士生導(dǎo)師，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州呼吸疾病研究所，呼吸疾病國家重點實驗室臨床研究部主任，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組副組長，《中華哮喘雜志》常務(wù)編委，《國際呼吸雜志》、《中華肺部疾病雜志(電子版)》、《中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志》、《中國臨床醫(yī)生雜志》編委。受聘為國家自然科學(xué)基金評審專家，國家藥監(jiān)局新藥評審中心評審專家，歐洲呼吸協(xié)會特邀會員，港澳胸科協(xié)會聯(lián)合會員。研究方向為慢性咳嗽與支氣管哮喘的診斷治療和發(fā)病機(jī)制，對慢性咳嗽與支氣管哮喘的診斷治療有較深造詣。先后負(fù)責(zé)國家“863”重大科技計劃、國家“十一五”重點攻關(guān)、國家自然科學(xué)基金等課題20余項。在國內(nèi)率先開展了不明原因慢性咳嗽的病因診斷、治療及發(fā)病機(jī)制的系統(tǒng)研究，建立并完善了誘導(dǎo)痰檢查、24 h食道pH值監(jiān)測及辣椒素咳嗽激發(fā)試驗等咳嗽的實驗室檢查方法；建立了適合國情的慢性咳嗽診斷程序，提出了慢性咳嗽病因診斷的四大原則，對國內(nèi)慢性咳嗽的病因診斷具有重要的指導(dǎo)意義；率先完成了慢性咳嗽患病率流行病學(xué)調(diào)查、慢性咳嗽患者生活質(zhì)量調(diào)查和國內(nèi)慢性咳嗽的病因分布調(diào)查，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎(eosinophis bronchitis, ES)是國內(nèi)重要的慢性咳嗽病因；從中西醫(yī)結(jié)合及中藥新藥開發(fā)兩個方向展開了慢性咳嗽中藥研究，篩選出有效治療慢性咳嗽的中藥成分。是我國首部《咳嗽診斷與治療指南》的起草者；多次組織中國咳嗽論壇與國際咳嗽會議，為國內(nèi)外同行學(xué)習(xí)與交流作出積極的貢獻(xiàn)。已在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)術(shù)雜志發(fā)表論文100余篇，主編《慢性咳嗽》專著1部，參編專著12部。

感染后咳嗽； 發(fā)病機(jī)制； 臨床診斷； 治療

咳嗽是感冒最常見的癥狀，60%～90%的感冒患者伴有咳嗽癥狀[1-2]。多數(shù)感冒患者急性期癥狀消失后，咳嗽癥狀仍然遷延不愈，臨床上稱之為感冒后咳嗽。這部分患者的臨床檢查結(jié)果顯示肺部無其它器質(zhì)性改變，咳嗽時間維持在3～8周之間，?？梢宰杂鶾3]。引起感冒后咳嗽的呼吸道病毒主要包括鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等[4]。其它呼吸道感染如肺炎支原體和肺炎衣原體等，亦可能導(dǎo)致此類咳嗽，現(xiàn)統(tǒng)稱感染后咳嗽(post-infectious cough)。感染后咳嗽在亞急性咳嗽中的比例約占近40%～50%[5]。在不同的研究報道中，成人感染后咳嗽的患病率差別很大，對無選擇性有上呼吸道感染病史患者的回顧性研究表明感染后咳嗽的發(fā)生率大約為11%～25%。在肺炎支原體與百日咳博德特菌感染爆發(fā)的流行季節(jié)，感染后咳嗽的發(fā)生率甚至可以高達(dá)25%～50%[6-7]。盡管臨床上感染后咳嗽比較常見，但有關(guān)研究資料不多，現(xiàn)就感染后咳嗽的病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療現(xiàn)狀以及研究進(jìn)展作一論述，旨在為感染后咳嗽的臨床實踐提供一些有益的指導(dǎo)建議。

一、感染后咳嗽的病原學(xué)

引起感染后咳嗽的特異性病原體仍有待明確，目前認(rèn)為主要是呼吸道病毒(特別是呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒)、肺炎支原體、肺炎衣原體、百日咳桿菌等[8]。兒童平均每年有6～8次呼吸道感染，尤其在冬季感染，常常導(dǎo)致慢性咳嗽[9]。而當(dāng)呼吸道同時存在一種以上病原體感染時，咳嗽癥狀更易遷延不愈[10]。

與感冒相關(guān)的呼吸道病毒有鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等，這些病毒共有400多種血清型，其中鼻病毒和冠狀病毒所占比例較大，見表1。這些患者在感冒急性期癥狀消失后，感冒相關(guān)病毒便在體內(nèi)清除，因此在治療上述患者的感冒后咳嗽癥狀時一般不需要同時應(yīng)用抗生素抗感染[11]。然而，由非典型病原體如支原體與衣原體等引起的感染后咳嗽，病原體可能在較長時間內(nèi)仍存在于體內(nèi)，進(jìn)而引起遷延性咳嗽。對兒童的研究資料顯示支原體和衣原體感染引起的遷延性咳嗽，咳嗽時間大于3周者分別為57%和28%。在治療這類患者的咳嗽相關(guān)癥狀時，還需要應(yīng)用相應(yīng)的抗生素治療[12]。有學(xué)者指出這些患者應(yīng)屬于感染性咳嗽，而非感染后咳嗽。因此，目前對于感染后咳嗽是否應(yīng)該包括非典型病原體引起的咳嗽尚有爭議。

表1 引起感冒的主要呼吸道病毒

二、感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制

感染后咳嗽的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未徹底研究清楚?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明廣泛的氣道炎癥、上/下呼吸道上皮損傷可能是感染后咳嗽的直接內(nèi)在誘因[13-14]。當(dāng)感染后咳嗽源自下呼吸道時，常常還伴隨有大量的黏痰分泌、短暫的氣道高反應(yīng)性以及咳嗽受體高敏感性，而這些病變也有進(jìn)一步加重感染后咳嗽的癥狀[15]。

1. 呼吸道黏膜損傷： 氣道上皮細(xì)胞是呼吸道的主要屏障，也是呼吸道病毒感染的主要靶細(xì)胞。支氣管鏡檢與活檢的結(jié)果證實無并發(fā)癥的流感患者存在氣道上皮細(xì)胞的廣泛脫落以及上皮基底膜的暴露[3]。呼吸道黏膜損傷后，屏障功能下降為隨后的一系列損傷與炎癥病變提供了基礎(chǔ)。已有研究結(jié)果表明，呼吸道上皮細(xì)胞損傷后會分泌大量過氧自由基，這些過氧自由基通過廣泛的自由基交換反應(yīng)，導(dǎo)致附近組織出現(xiàn)大量蛋白變性與凋亡，進(jìn)而誘發(fā)氣道炎癥反應(yīng)[16]。另一方面，受損氣道上皮細(xì)胞也會分泌單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、白介素(interleukin-8, IL-8)與白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等炎癥趨化因子，進(jìn)而誘發(fā)單核巨噬細(xì)胞與嗜中性粒細(xì)胞浸潤性氣道炎癥[17-18]。此外，氣道上皮細(xì)胞受損使得神經(jīng)內(nèi)肽酶分泌減少，可導(dǎo)致氣道內(nèi)神經(jīng)肽聚集，進(jìn)而誘發(fā)平滑肌細(xì)胞增殖、血管內(nèi)皮通透性增加以及咳嗽受體表達(dá)增多等復(fù)雜病變[19]。

不同類型的呼吸道病毒，對呼吸道上皮破壞的定位與程度也存在差異。如腺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒常累及下呼吸道，造成廣泛的呼吸道上皮損傷，并引起嚴(yán)重下呼吸道病變[20]。其中，流感病毒、副流感和腺病毒常引起呼吸道上皮細(xì)胞廣泛性脫落，常達(dá)基底膜[21]。而呼吸道合胞病毒還可引起支氣管黏膜滲出和增生性改變[22]。

2. 氣道炎癥： 氣道上皮受損是感染后咳嗽的直接誘因，而下呼吸道的一過性炎癥可能是出現(xiàn)感染后咳嗽的重要原因。此外，持續(xù)性氣道炎癥如慢性鼻炎與鼻竇炎，也證實與感染后咳嗽相關(guān)[23]。氣道炎癥可分為感染性炎癥、變應(yīng)性炎癥、神經(jīng)源性炎癥，其誘發(fā)感染后咳嗽的機(jī)制，與其刺激的氣道黏液分泌、咳嗽受體活化以及短暫的氣道高反應(yīng)性直接相關(guān)，而與其炎性細(xì)胞浸潤可能并無直接聯(lián)系[24]。研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染時，支氣管肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增高，病理活檢表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性支氣管炎。但是，當(dāng)感染后咳嗽患者在進(jìn)入咳嗽遷延期后，氣道分泌物中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞比例與正常人比較并不一定存在明顯差異[25]。氣道炎癥細(xì)胞浸潤可分泌大量炎性介質(zhì)，如轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)與腫瘤壞死因子-α(turmor necrosis factor-α, TNF-α)等，它們一方面能誘導(dǎo)氣道杯狀細(xì)胞的增生以及纖毛細(xì)胞向杯狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化；另一方面，也能通過活化IκB-NF-κ B信號通路誘導(dǎo)MUC5AC等黏蛋白的表達(dá)[26]。杯狀細(xì)胞數(shù)量的增多以及黏蛋白表達(dá)量的增加可導(dǎo)致感染后咳嗽患者下氣道的大量黏液分泌，進(jìn)而誘發(fā)咳嗽。此外，當(dāng)氣道存在非特異性炎癥時，機(jī)體可分泌內(nèi)源性炎性介質(zhì)如前列腺素E2與緩激肽等，進(jìn)而通過激活蛋白激酶C活化咳嗽受體，誘導(dǎo)咳嗽高敏感[27]。病毒感染遷延期雖不直接誘發(fā)炎性細(xì)胞浸潤，但有研究表明其可能是通過活化免疫細(xì)胞的方式，加重氣道炎癥。

3. 氣道高反應(yīng)性： 研究結(jié)果證實，呼吸道病毒感染后可誘發(fā)可逆性氣道高反應(yīng)性，氣道高反應(yīng)性的時間與病毒感染后氣道上皮的修復(fù)時間相關(guān)。通過對流感病毒A感染的患者進(jìn)行連續(xù)的支氣管活檢，發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞平均修復(fù)時間為5周，這與患者氣道高反應(yīng)性持續(xù)存在的平均時間相對應(yīng)。另一項研究則發(fā)現(xiàn)病毒性上感后其氣道高反應(yīng)性需長達(dá)7周才能恢復(fù)至正常水平[28]。新近研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道病毒誘發(fā)氣道高反應(yīng)性的機(jī)制與其被膜上神經(jīng)氨酸酶的活性相關(guān)。神經(jīng)氨酸酶可以破壞膽堿能M受體糖蛋白與糖脂的局部結(jié)構(gòu)，甚至造成M受體基因表達(dá)障礙，使得M受體親合力下降造成膽堿能神經(jīng)功能亢進(jìn)[29]。流感病毒A感染后出現(xiàn)短暫的對組織胺的氣道高反應(yīng)，并伴有枸櫞酸咳嗽敏感性的增高，預(yù)先給予阿托品氣霧劑可以阻斷這兩種改變[30]。此外，病毒也可以減弱腺苷酸環(huán)化酶活性、干擾β受體與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，甚至影響β受體密度的分布從而導(dǎo)致腎上腺素能受體功能降低[31]?？傊粑啦《靖腥竞?，多種因素如上皮損傷、受體功能改變及氣道炎癥等不僅造成氣道反應(yīng)性的增加，同時也敏化了咳嗽反射。

4. 咳嗽敏感性增高： 近年研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽敏感性增高是感染后咳嗽發(fā)生的主要原因，而氣道炎癥是咳嗽敏感性增高的基礎(chǔ)。感染后咳嗽患者咳嗽敏感性增高顯著，高于咳嗽變異型哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎和鼻后滴流綜合征等，并且其誘導(dǎo)痰上清及痰細(xì)胞SP、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)含量或表達(dá)水平也顯著升高，提示氣道神經(jīng)源性炎癥存在[32]。病毒感染及氣道炎癥誘發(fā)氣道上皮受損、脫落，導(dǎo)致上皮下神經(jīng)末梢暴露，進(jìn)而在各種物理與化學(xué)刺激下，造成神經(jīng)肽的大量釋放。同時，由于上皮損傷，上皮細(xì)胞合成中性內(nèi)肽酶減少，使得神經(jīng)肽降解減少。此外，各類炎性介質(zhì)也可直接或間接刺激咳嗽感受器并引起神經(jīng)肽的釋放。當(dāng)氣道存在神經(jīng)源性炎癥時，感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽如P物質(zhì)、神經(jīng)肽A、神經(jīng)肽B、降鈣素基因相關(guān)肽等一方面可以直接刺激感受器，另一方面又可導(dǎo)致血管通透性增加，氣管黏膜充血水腫，間接刺激咳嗽感受器，構(gòu)成了咳嗽高敏狀態(tài)惡性循環(huán)的促動因素[33]。也有研究結(jié)果表明，病毒感染還可以誘導(dǎo)氣道感覺神經(jīng)末梢分布以及神經(jīng)肽表型的變化，原本不表達(dá)神經(jīng)肽或表達(dá)極少的細(xì)胞與感覺神經(jīng)，在病毒感染刺激作用下表達(dá)增加。一方面導(dǎo)致或加重氣道神經(jīng)源性炎癥使外周咳嗽感受器敏感化，另一方面也可放大感覺神經(jīng)末梢向腦干輸入的神經(jīng)沖動信號，引起咳嗽閾值下調(diào)，使患者受到正常的閾下刺激時也產(chǎn)生病理性的咳嗽反射[34]。

三、感染后咳嗽的臨床表現(xiàn)與診斷

1. 感染后咳嗽的臨床表現(xiàn)：感染后咳嗽患者通常表現(xiàn)為刺激性干咳，或伴少許白黏痰。多呈陣發(fā)性，為冷空氣、粉塵、刺激性氣體、運(yùn)動、煙霧等誘發(fā)或加重，表現(xiàn)為“感覺過敏”?？人猿尸F(xiàn)自限性，隨時間推移而自愈，但部分患者咳嗽可持續(xù)遷延8周以上。逾半數(shù)的感染后咳嗽患者可自行緩解[35-36]。

2. 感染后咳嗽的臨床診斷[36-37]： 感染后咳嗽的診斷屬于排除性的臨床診斷，因此診斷時尤其應(yīng)注意與其他病因的慢性咳嗽相鑒別。具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：① 發(fā)病初期有明確的呼吸道感染史，如流清鼻涕、打噴嚏、流淚、咽痛、發(fā)熱等感冒癥狀；② 感染急性期癥狀消退以后，咳嗽仍然遷延不愈甚至加劇，表現(xiàn)為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，時間通常持續(xù)3～8周，或者更長的時間；③ 胸部X線檢查無明顯異常；④ 肺通氣功能正常，氣道反應(yīng)性正常；⑤ 誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞比例正常；⑥ 排除其它引起咳嗽的病因。

當(dāng)懷疑肺炎支原體感染時，比如在夏末或秋季，在學(xué)齡或青年、新兵人群中發(fā)生的慢性咳嗽，可以進(jìn)行冷凝集試驗或檢測血清學(xué)肺炎支原體特異性IgM抗體，急性期與恢復(fù)后期雙份血清IgG≥1︰4，升高有助于提示肺炎支原體感染。對疑似百日咳的患者，可進(jìn)行相應(yīng)的實驗室檢測。

四、感染后咳嗽的治療

治療方法[36]：感染后咳嗽是一種自限性疾病，通常隨時間推移可以逐漸緩解。目前尚無特異性治療方法，主要以對癥治療為主。

1. 關(guān)于第一代抗組織胺H1受體拮抗劑的應(yīng)用：首選第一代抗組織胺H1受體拮抗劑和中樞鎮(zhèn)咳藥物以緩解癥狀。

2. 關(guān)于劇烈咳嗽的治療： 咳嗽比較劇烈的患者可嘗試應(yīng)用吸入溴化異丙托品，個別文獻(xiàn)報道其有一定的療效，可能與調(diào)節(jié)堿膽能神經(jīng)張力或抑制氣道的黏液分泌有關(guān)。Holmes等[38]對14例非吸煙者、病毒感染后持續(xù)咳嗽患者進(jìn)行吸入溴化異丙托品對照、交叉實驗，每日吸入溴化異丙托品320 μg，12例患者晝夜咳嗽次數(shù)明顯減少(P﹤0.05)，并且有整體的臨床改善，其中5例咳嗽完全緩解。

3. 關(guān)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用： 糖皮質(zhì)激素的療效尚不肯定，對少數(shù)頑固性重癥感冒后咳嗽患者，在一般治療無效的情況下，可短期試用吸入或者口服糖皮質(zhì)激素治療。有資料表明，國外非對照性研究使用潑尼松30～40 mg/d，早晨口服，2～3周內(nèi)減量、停用，可以有效控制咳嗽。國內(nèi)指南建議口服潑尼松10～20 mg(或等量其它激素)3～7 d[39]；

4. 關(guān)于白三烯受體拮抗劑的應(yīng)用：感染后咳嗽患者誘導(dǎo)痰上清白三烯水平增高，白三烯和咳嗽敏感性有關(guān)，提示白三烯受體拮抗劑可能對感染后咳嗽治療有效。但Wang等[40]最近的一個隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究顯示，137例感染后咳嗽患者接受白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療后，其感染后咳嗽癥狀、咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量與安慰劑相比無顯著差異。

5. 關(guān)于抗生素的應(yīng)用： 咳嗽通常沒有必要使用抗生素。但是對肺炎支原體、肺炎衣原體、百日咳造成的遷延性感染及咳嗽，應(yīng)及早使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等。

感染后咳嗽在臨床上十分常見，由于有自限性的傾向，一般患者僅需酌情給予對癥處理，咳嗽程度嚴(yán)重者可適當(dāng)給予非特異性鎮(zhèn)咳治療以避免生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響或發(fā)生并發(fā)癥。若咳嗽持續(xù)時間遷延大于8周時，應(yīng)注意有無其他病因存在的可能，建議進(jìn)一步檢查明確診斷。

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(本文編輯：張大春)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.001

國家自然基金面上項目(81270151)

510120 呼吸疾病國家重點實驗室 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

R563

A

2014-08-23)