馮 瓊

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢市武昌醫(yī)院，武漢 430000)

我國乳腺癌發(fā)病率逐年遞增，發(fā)病年齡也呈明顯年輕化的趨勢[1]。以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療在乳腺癌的綜合治療中占有舉足輕重的地位。但在提高患者無瘤生存率和總生存率的同時常導(dǎo)致機體一系列不良反應(yīng)，其中心血管不良事件已受到廣泛關(guān)注。本研究采用右丙亞胺聯(lián)合參芪扶正注射液減輕乳腺癌FAC化療方案所致心臟毒性，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2009年4月—2013年1月期間在我院住院治療的60例Ⅱa～Ⅱb期女性乳腺癌患者作為研究對象。根據(jù)用藥情況隨機分為2組：實驗組為32例(加用參芪扶正注射液)，對照組(不加用參芪扶正注射液)為28例。其中實驗組年齡42～63歲,平均(49.39±5.72)歲；對照組年齡43～64歲,平均(51.18±5.56)歲。2組患者年齡、分期、組織學(xué)分型及臨床情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準 1)已完成乳腺癌保乳根治術(shù)或改良根治術(shù)，術(shù)后病理證實為浸潤性導(dǎo)管癌；2)預(yù)計生存期≥12個月；3)按照《乳腺癌臨床實踐指南》規(guī)定，能夠行FAC化療者;4)化療前血常規(guī)、心功能及肝腎功能檢查均正常，KPS評分≥80分;4)化療前無糖尿病、甲亢、高血壓、冠心病等病史；5)既往未曾用過蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗或其他可引起心臟毒性的藥物；6)既往從未接受過胸部縱膈放療。[2-3]

1.3 排除標準 1)以往或同時伴有其他惡性腫瘤；2)化療期間疾病進展者；3)出現(xiàn)嚴重化療毒副反應(yīng)而被迫停藥者或未完成全程化療而自動中途退出者；4)化療前心臟功能、肝臟功能、骨髓功能異常者；5)出現(xiàn)急性感染、主要器官功能衰竭或惡病質(zhì)患者；6)按不良事件通用術(shù)語標準3.0(CTC-AE3.0)≥2級的心臟功能異常者。

1.4 治療藥物 參芪扶正注射液(麗珠集團利民制藥廠生產(chǎn))規(guī)格250 mL；右丙亞胺(江蘇奧賽康醫(yī)藥公司，商品名奧諾先)規(guī)格250 mg/瓶，本品為粉紅色疏松塊狀物或粉末，配有專用溶劑。

2 方法

2.1 治療方案 觀察組和對照組均給以相同的化療方案。5-氟尿嘧啶500 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天；阿霉素50 mg/m2，靜脈注射，第1天；環(huán)磷酰胺500 mg/m2，靜脈注射，第1天，每21天為1周期，共6個周期。觀察組在給予阿霉素化療前30 min，予右丙亞胺(江蘇奧賽康醫(yī)藥公司，商品名奧諾先)快速靜脈滴入(右丙亞胺∶阿霉素=20∶1,30 min內(nèi)滴完)[4]。且從化療開始之日起，予以參芪扶正注射液250 mL，1次/d靜滴,在化療前3 d開始使用直至化療結(jié)束，每21 d重復(fù)1次，與化療同步。對照組單用右丙亞胺，其余相同。治療期間均予止吐(5-羥色胺受體拮抗劑)、護胃(質(zhì)子泵抑制劑)等對癥處理?；熯^程中出現(xiàn)骨髓抑制者可以使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)?；熀?，患者如果有放療的適應(yīng)癥則行放療,如果病理雌激素受體和/或孕激素受體陽性則給予內(nèi)分泌治療。

2.2 觀察指標 觀察指標包括化療前后患者的生活質(zhì)量(QOL)、心功能、不良反應(yīng)(骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷)及cTnT濃度及LVEF的變化。

2.3 生活質(zhì)量評估(QOL) 應(yīng)用KPS量化評分標準進行生活質(zhì)量評定。治療前后評分增加10分及以上為提高，減少10分及以上為降低,變化在10分以內(nèi)者為穩(wěn)定。

2.4 不良反應(yīng)評估 按照美國國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)標準(NCI-CTCAE 3.0版)進行評估。根據(jù)紐約心臟協(xié)會(NYHA)關(guān)于心臟狀態(tài)的分類評估以及不良反應(yīng)評價標準(NCI-CTC 3.0)進行心臟毒性分級的評定。心臟毒性事件定義：LVEF減少≥10%或降低到≤45%,或出現(xiàn)臨床心功能不全[3]。

3 結(jié)果

60例乳腺癌患者均完成6個周期術(shù)后輔助化療,無因心力衰竭及其他嚴重不良反應(yīng)退出研究的病例。

3.1 QOL比較 實驗組QOL改善12例(37.5%)，穩(wěn)定18例(56.2%)，減退2例(0.06%);對照組QOL改善9例(32.1%)，穩(wěn)定13例(46.4%)，降低6例(21.4%)。實驗組患者的QOL改善率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3.2 不良反應(yīng)比較 實驗組和對照組患者化療后胃腸道反應(yīng)及肝腎功能反應(yīng)較輕(均Ⅰ～Ⅱ度)，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。實驗組Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率分別為28.1%，12.5%，9.4%和3.1%；對照組Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率分別為21.8%，15.6%，18.7%和3.6%。2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組乳腺癌患者化療后不良反應(yīng)比較 例(%)

3.3 心功能比較 實驗組中出現(xiàn)心功能異常者為2例(6.7%)，為Ⅰ度；而對照組中出現(xiàn)有心功能異常者為5例(16.7%)，4例為Ⅰ度，1例為Ⅱ度。2組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組心功能分級比較 例(%)

3.4 心肌鈣蛋白T(cTnT)、LVEF變化 2組治療前的cTnT濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后cTnT的濃度比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但治療前后LVEF變化比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組乳腺癌患者化療后cTnT、LVEF變化比較

4 討論

以阿霉素為代表的蒽環(huán)類細胞周期非特異性化療藥抗腫瘤作用廣泛且療效確切，與非蒽環(huán)類化療藥物或新型靶向試劑聯(lián)用可加重其劑量限制性心臟毒性。因而，保護心臟的策略應(yīng)該在臨床實踐中引起更廣泛的關(guān)注[5]。

蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性機制十分復(fù)雜，可能是一個多基因、多因素和多步驟發(fā)生的過程。其機制主要是鐵介導(dǎo)的活性氧簇的產(chǎn)生以及促進心肌的氧化應(yīng)激，細胞內(nèi)鈣超載以及鐵離子代謝紊亂[6]，引起線粒體破裂、腫脹，線粒體外膜通透性增強，細胞色素C釋放，呼吸鏈功能障礙，心肌細胞自噬、凋亡、壞死，心肌肌絲合成受到抑制，心肌細胞超微結(jié)構(gòu)以及心肌能量代謝改變，細胞器尤其是線粒體和內(nèi)膜系統(tǒng)損傷，肌漿網(wǎng)擴張和肌纖維消失等，這些改變使得心臟功能受損并最終導(dǎo)致心力衰竭[7]。

右丙亞胺(Dexrazoxane,DEX)是國際上唯一公認的可保護心臟毒性的藥物，它是螯合劑EDTA的類似物[8]，具有強烈的螯合鐵的能力，能抑制超氧化自由基的產(chǎn)生，在無鐵和酶的情況下，本身就具有清除自由基和抗氧化的作用，抑制蒽環(huán)類誘導(dǎo)活性氧的形成以及心肌細胞的氧化損傷，對蒽環(huán)類藥物造成的心臟損害有顯著的防護作用且不影響蒽環(huán)類藥物的抗癌作用及患者生存率[9],但會增加骨髓抑制的發(fā)生率。在隨機對照的臨床試驗中，化療聯(lián)合右丙亞胺組在第1、第2個化療周期時血小板和白細胞計數(shù)降低的程度高于對照組[10]。最新研究[11]報道也顯示，DEX聯(lián)合蒽環(huán)類藥物增加了乳腺癌患者骨髓抑制的發(fā)生風險。

一些中藥注射液、中成藥和煎劑對心肌的保護作用也逐漸被認識[12]。現(xiàn)代研究[13]表明，它們均能不同程度提高GPX、SOD活力水平，減少氧自由基的生成，提高心肌組織抗脂質(zhì)過氧化損傷和減少NO生成，并能降低心肌細胞內(nèi)游離Ca2+濃度，抑制心肌細胞凋亡,增強心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶活性，升高心肌線粒體膜電位和GPX活性，從而防治蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。其中參芪扶正注射液是以黨參、黃芪為原料提取的純中藥制劑，具有益氣扶正之功效。2012年的一項Meta分析[14]表明，參芪扶正注射液能提高放療、化療的近期療效，降低毒副反應(yīng)(惡心嘔吐、骨髓抑制)的發(fā)生率，尤其是白細胞及血小板減低的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。趙冰冰等[15]回顧性分析顯示，參芪扶正注射液可以減輕蒽環(huán)類藥物心臟損傷，改善因化療而降低的心臟功能，并能減少異常心電圖發(fā)生率。劉孟娟等[16]應(yīng)用參芪扶正注射液聯(lián)合TP方案治療卵巢上皮癌，結(jié)果Ⅱ度及以上骨髓抑制的發(fā)生率較單純化療組明顯減少?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[17]證實，黨參及其有效成分不僅能通過清除體內(nèi)活性氧以及減少膜脂過氧化來穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境并增強機體對缺氧環(huán)境的適應(yīng)性，還能通過增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能、增加血紅蛋白含量來抑制血小板黏附和聚集，改善血液循環(huán)，減輕化療的毒副反應(yīng)。黃芪及其有效成分通過清除氧自由基并增強自由基的遷移來降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護心肌細胞線粒體。與此同時，通過影響肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+-ATP酶，阻斷Ca2+內(nèi)流和細胞內(nèi)Ca2+的釋放,抑制細胞內(nèi)鈣超載等途徑來改善心臟功能，減輕心肌損傷[18]。動物實驗[19]表明，參芪扶正注射液可能通過改變Caspase-8、Bcl-2在心肌細胞中的表達，減輕凋亡達到改善心功能作用。

本研究結(jié)果[20]顯示,實驗組患者的心功能及QOL得到了顯著改善，且Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率明顯低于對照組,2組患者化療后cTnT濃度比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，但LVEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？赡苁且驗長VEF正常者也可能存在亞臨床的心臟損傷，而CTnT在出現(xiàn)明顯LVEF變化前，即可檢測到阿霉素等蒽環(huán)類藥物的早期心臟毒性。

總的來說,右丙亞胺聯(lián)合參芪扶正注射液能明顯減輕乳腺癌FAC方案化療誘導(dǎo)的心臟毒性，減輕化療期間的骨髓抑制，促進骨髓造血功能，降低胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損傷的發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量，這就大大提高了患者治療的依從性，保障了臨床化療的順利進行。但由于本研究入選病例較少，尚需要大樣本、多中心、完全隨機對照臨床試驗的進一步證實。

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