從中國(guó)國(guó)情來講，人均耕地面積少?zèng)Q定了農(nóng)業(yè)的關(guān)鍵地位，糧食安全則是農(nóng)業(yè)發(fā)展的重中之重。農(nóng)藥為作物提供的保護(hù)對(duì)于糧食增產(chǎn)和糧食安全意義重大。但長(zhǎng)期以來，國(guó)內(nèi)農(nóng)藥行業(yè)發(fā)展速度并不理想，國(guó)內(nèi)農(nóng)藥企業(yè)小而分散，缺少獨(dú)特之處，在市場(chǎng)上表現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)力差、缺少創(chuàng)新品種等一些特點(diǎn)。

對(duì)于新農(nóng)藥品種的創(chuàng)制，沈陽化工研究院有限公司副總工張立新認(rèn)為：“受到農(nóng)藥的抗性、環(huán)保要求提高以及原料成本上漲等影響，最近十余年投入市場(chǎng)的新農(nóng)藥品種數(shù)量的總趨勢(shì)是減少的。在國(guó)內(nèi)，農(nóng)藥創(chuàng)新發(fā)展比較迅速，新藥的研發(fā)有了長(zhǎng)足的發(fā)展，十幾年來已有30多種新藥誕生。但與國(guó)外公司相比，差距仍然很大，目前國(guó)內(nèi)既沒有年銷售額過億元的新藥，也沒有一種新藥產(chǎn)品能夠打入國(guó)際市場(chǎng)?！?/p>

在國(guó)內(nèi)藥企的研發(fā)工作方面，張立新表示，經(jīng)驗(yàn)不足是一個(gè)關(guān)鍵，包括選題、研發(fā)流程、階段評(píng)估等環(huán)節(jié)都存在短板。同時(shí)國(guó)內(nèi)創(chuàng)制新藥基礎(chǔ)較弱，起點(diǎn)低、技術(shù)含量低，缺乏有創(chuàng)新經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的帶頭人，所以在研究方法上也主要是學(xué)習(xí)國(guó)外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。對(duì)此，張立新認(rèn)為：“國(guó)際農(nóng)藥研發(fā)目前已經(jīng)形成了比較成熟的體系，包括除傳統(tǒng)的隨機(jī)篩選、農(nóng)藥文獻(xiàn)的方式外，以天然生物活性物質(zhì)模擬、以配體為基礎(chǔ)的分子設(shè)計(jì)以及虛擬篩選等方法同樣值得關(guān)注?！?/p>

張立新強(qiáng)調(diào)，國(guó)內(nèi)農(nóng)藥研發(fā)必須在引進(jìn)先進(jìn)理念和方法上投入更多精力，其中以計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、藥效團(tuán)理論設(shè)計(jì)、基于配體的骨架躍遷設(shè)計(jì)以及基于片段的藥物設(shè)計(jì)都是比較科學(xué)有效且值得借鑒的方法。張立新介紹：“在研發(fā)伊始和研發(fā)過程中使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)可以起到指導(dǎo)作用，在基于配體（靶標(biāo)未知）和基于結(jié)構(gòu)（靶標(biāo)已知）藥物設(shè)計(jì)上都很有效。由于目前很多藥物（特別是農(nóng)藥）靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)尚不清楚，我們可以通過分析化合物分子的三維特征了解藥物與受體的作用點(diǎn)與方式，這就要借助于藥效團(tuán)理論的應(yīng)用?！?/p>

藥效團(tuán)（Pharmacophore）是分子中的一組能夠識(shí)別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征包括氫鍵供體，氫鍵受體、（部分）正負(fù)離子基團(tuán)，芳環(huán)中心，疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)。張立新表示：“藥效團(tuán)理論應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)的第一步是確定藥效團(tuán)，基于受體的結(jié)構(gòu)信息，分析受體與藥物分子間的相互作用可以推斷藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)；而在受體結(jié)構(gòu)未知或作用機(jī)制尚不明確時(shí)，對(duì)相關(guān)化合物通過構(gòu)象分析、分子疊合等方法進(jìn)行歸納同樣可以得到對(duì)化合物活性起關(guān)鍵作用的基團(tuán)信息。藥效團(tuán)可以用來判斷一個(gè)分子是否具有某一類的藥效特征，在新藥研發(fā)中保留藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子進(jìn)行簡(jiǎn)化有可能依然保持生物活性。目前，用藥效團(tuán)模型對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選，得到的Hits化合物進(jìn)行活性試驗(yàn)篩選來發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是CADD的重要應(yīng)用之一?！?/p>

另一方面，基于配體的骨架躍遷設(shè)計(jì)也是一種高效的研發(fā)手段，簡(jiǎn)便而言就是采用不同的合成路線合成的化合物，并將其稱之為不同骨架化合物。張立新分析說：“在嘗試骨架躍遷設(shè)計(jì)過程中，如有可能應(yīng)首先判斷具有活性的化合物結(jié)合構(gòu)象，在保持結(jié)合構(gòu)象基團(tuán)的前提下，其中心部分用新的骨架進(jìn)行替換?！睂?duì)于這種方法的優(yōu)勢(shì)，張立新也認(rèn)為，通過骨架躍遷可以改善化合物的理化性質(zhì)，同時(shí)還可以有效避開現(xiàn)有專利，提高研發(fā)成功率。

除此之外，基于片段的藥物設(shè)計(jì)也得到了張立新的認(rèn)可：“片段藥物設(shè)計(jì)原理是篩選為數(shù)不多的小分子量‘片段以期尋找出不需較高活性的片段融合，成長(zhǎng)或連接這些有活性的片段成為高活性的先導(dǎo)化合物。目前這種方法已成為新一代制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)新穎先導(dǎo)化合物的有力技術(shù)，而且尚未見文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)其在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用?！毙》肿印捌巍币话阒挥斜容^低的活性，如何設(shè)計(jì)試驗(yàn)和選取靶點(diǎn)是這項(xiàng)技術(shù)的關(guān)鍵。對(duì)此，張立新提出了有價(jià)值“片段”的三個(gè)規(guī)則：分子量MWt≤300，油水分配系數(shù)clogP≤3，氫鍵供體HBD≤3，并表示與HTS高通量篩選（Lipinski五規(guī)則）相比，通過這三個(gè)規(guī)則篩選出活性片段的幾率大大增加。

最后，張立新還介紹了由藥物研發(fā)中的類藥性-利平斯基五規(guī)則衍伸而來的類農(nóng)藥性-農(nóng)化五規(guī)則。張立新認(rèn)為，分子的物理性質(zhì)影響了化合物的滲透性和傳導(dǎo)能力，也影響其殘留和代謝。農(nóng)藥所需要的理化性質(zhì)因作用對(duì)象和使用方式（例如土壤處理或葉面噴施）和病害的位置的不同而有不一樣的要求，未滿足所需的理化性質(zhì)會(huì)影響開發(fā)的新藥從實(shí)驗(yàn)室向田間的轉(zhuǎn)化。有目的改變結(jié)構(gòu)可以得到具有優(yōu)良物理性質(zhì)的化合物，而影響物理性質(zhì)的因素包括分子量、親酯性、氫鍵供體數(shù)量、氫鍵受體數(shù)量和自由旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)量。張立新表示：“農(nóng)藥對(duì)化合物理化性質(zhì)的要求與醫(yī)藥的不同，平均分子量較小、氫鍵供體較少，同時(shí)形式多樣化。掌握了這些特點(diǎn)，我們研發(fā)新藥將會(huì)少走許多彎路，而對(duì)于國(guó)內(nèi)農(nóng)藥行業(yè)而言，不斷豐富的理論基礎(chǔ)也有助于企業(yè)奮起直追，盡快達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平?！?/p>

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