亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        農(nóng)藥研發(fā)手段創(chuàng)新國內(nèi)藥企亟需“變法”

        2014-08-08 17:38:47
        今日農(nóng)藥 2014年5期
        關(guān)鍵詞:變法氫鍵藥效

        從中國國情來講,人均耕地面積少?zèng)Q定了農(nóng)業(yè)的關(guān)鍵地位,糧食安全則是農(nóng)業(yè)發(fā)展的重中之重。農(nóng)藥為作物提供的保護(hù)對于糧食增產(chǎn)和糧食安全意義重大。但長期以來,國內(nèi)農(nóng)藥行業(yè)發(fā)展速度并不理想,國內(nèi)農(nóng)藥企業(yè)小而分散,缺少獨(dú)特之處,在市場上表現(xiàn)出競爭力差、缺少創(chuàng)新品種等一些特點(diǎn)。

        對于新農(nóng)藥品種的創(chuàng)制,沈陽化工研究院有限公司副總工張立新認(rèn)為:“受到農(nóng)藥的抗性、環(huán)保要求提高以及原料成本上漲等影響,最近十余年投入市場的新農(nóng)藥品種數(shù)量的總趨勢是減少的。在國內(nèi),農(nóng)藥創(chuàng)新發(fā)展比較迅速,新藥的研發(fā)有了長足的發(fā)展,十幾年來已有30多種新藥誕生。但與國外公司相比,差距仍然很大,目前國內(nèi)既沒有年銷售額過億元的新藥,也沒有一種新藥產(chǎn)品能夠打入國際市場?!?/p>

        在國內(nèi)藥企的研發(fā)工作方面,張立新表示,經(jīng)驗(yàn)不足是一個(gè)關(guān)鍵,包括選題、研發(fā)流程、階段評估等環(huán)節(jié)都存在短板。同時(shí)國內(nèi)創(chuàng)制新藥基礎(chǔ)較弱,起點(diǎn)低、技術(shù)含量低,缺乏有創(chuàng)新經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的帶頭人,所以在研究方法上也主要是學(xué)習(xí)國外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。對此,張立新認(rèn)為:“國際農(nóng)藥研發(fā)目前已經(jīng)形成了比較成熟的體系,包括除傳統(tǒng)的隨機(jī)篩選、農(nóng)藥文獻(xiàn)的方式外,以天然生物活性物質(zhì)模擬、以配體為基礎(chǔ)的分子設(shè)計(jì)以及虛擬篩選等方法同樣值得關(guān)注。”

        張立新強(qiáng)調(diào),國內(nèi)農(nóng)藥研發(fā)必須在引進(jìn)先進(jìn)理念和方法上投入更多精力,其中以計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、藥效團(tuán)理論設(shè)計(jì)、基于配體的骨架躍遷設(shè)計(jì)以及基于片段的藥物設(shè)計(jì)都是比較科學(xué)有效且值得借鑒的方法。張立新介紹:“在研發(fā)伊始和研發(fā)過程中使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)可以起到指導(dǎo)作用,在基于配體(靶標(biāo)未知)和基于結(jié)構(gòu)(靶標(biāo)已知)藥物設(shè)計(jì)上都很有效。由于目前很多藥物(特別是農(nóng)藥)靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)尚不清楚,我們可以通過分析化合物分子的三維特征了解藥物與受體的作用點(diǎn)與方式,這就要借助于藥效團(tuán)理論的應(yīng)用?!?/p>

        藥效團(tuán)(Pharmacophore)是分子中的一組能夠識別受體,并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征包括氫鍵供體,氫鍵受體、(部分)正負(fù)離子基團(tuán),芳環(huán)中心,疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)。張立新表示:“藥效團(tuán)理論應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)的第一步是確定藥效團(tuán),基于受體的結(jié)構(gòu)信息,分析受體與藥物分子間的相互作用可以推斷藥效團(tuán)結(jié)構(gòu);而在受體結(jié)構(gòu)未知或作用機(jī)制尚不明確時(shí),對相關(guān)化合物通過構(gòu)象分析、分子疊合等方法進(jìn)行歸納同樣可以得到對化合物活性起關(guān)鍵作用的基團(tuán)信息。藥效團(tuán)可以用來判斷一個(gè)分子是否具有某一類的藥效特征,在新藥研發(fā)中保留藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)對結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子進(jìn)行簡化有可能依然保持生物活性。目前,用藥效團(tuán)模型對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行虛擬篩選,得到的Hits化合物進(jìn)行活性試驗(yàn)篩選來發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是CADD的重要應(yīng)用之一?!?/p>

        另一方面,基于配體的骨架躍遷設(shè)計(jì)也是一種高效的研發(fā)手段,簡便而言就是采用不同的合成路線合成的化合物,并將其稱之為不同骨架化合物。張立新分析說:“在嘗試骨架躍遷設(shè)計(jì)過程中,如有可能應(yīng)首先判斷具有活性的化合物結(jié)合構(gòu)象,在保持結(jié)合構(gòu)象基團(tuán)的前提下,其中心部分用新的骨架進(jìn)行替換。”對于這種方法的優(yōu)勢,張立新也認(rèn)為,通過骨架躍遷可以改善化合物的理化性質(zhì),同時(shí)還可以有效避開現(xiàn)有專利,提高研發(fā)成功率。

        除此之外,基于片段的藥物設(shè)計(jì)也得到了張立新的認(rèn)可:“片段藥物設(shè)計(jì)原理是篩選為數(shù)不多的小分子量‘片段以期尋找出不需較高活性的片段融合,成長或連接這些有活性的片段成為高活性的先導(dǎo)化合物。目前這種方法已成為新一代制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)新穎先導(dǎo)化合物的有力技術(shù),而且尚未見文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)其在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用?!毙》肿印捌巍币话阒挥斜容^低的活性,如何設(shè)計(jì)試驗(yàn)和選取靶點(diǎn)是這項(xiàng)技術(shù)的關(guān)鍵。對此,張立新提出了有價(jià)值“片段”的三個(gè)規(guī)則:分子量MWt≤300,油水分配系數(shù)clogP≤3,氫鍵供體HBD≤3,并表示與HTS高通量篩選(Lipinski五規(guī)則)相比,通過這三個(gè)規(guī)則篩選出活性片段的幾率大大增加。

        最后,張立新還介紹了由藥物研發(fā)中的類藥性-利平斯基五規(guī)則衍伸而來的類農(nóng)藥性-農(nóng)化五規(guī)則。張立新認(rèn)為,分子的物理性質(zhì)影響了化合物的滲透性和傳導(dǎo)能力,也影響其殘留和代謝。農(nóng)藥所需要的理化性質(zhì)因作用對象和使用方式(例如土壤處理或葉面噴施)和病害的位置的不同而有不一樣的要求,未滿足所需的理化性質(zhì)會(huì)影響開發(fā)的新藥從實(shí)驗(yàn)室向田間的轉(zhuǎn)化。有目的改變結(jié)構(gòu)可以得到具有優(yōu)良物理性質(zhì)的化合物,而影響物理性質(zhì)的因素包括分子量、親酯性、氫鍵供體數(shù)量、氫鍵受體數(shù)量和自由旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)量。張立新表示:“農(nóng)藥對化合物理化性質(zhì)的要求與醫(yī)藥的不同,平均分子量較小、氫鍵供體較少,同時(shí)形式多樣化。掌握了這些特點(diǎn),我們研發(fā)新藥將會(huì)少走許多彎路,而對于國內(nèi)農(nóng)藥行業(yè)而言,不斷豐富的理論基礎(chǔ)也有助于企業(yè)奮起直追,盡快達(dá)到國際先進(jìn)水平?!?/p>

        endprint

        猜你喜歡
        變法氫鍵藥效
        教材和高考中的氫鍵
        詩詞創(chuàng)作中的詩意翻變法
        中華詩詞(2021年2期)2021-12-31 07:57:58
        Brass tacks on iron: Ferrous metallurgy in Science and Civilisation in China
        基樁檢測中的靜載試驗(yàn)法與高應(yīng)變法的應(yīng)用探討
        藥效
        故事大王(2017年11期)2018-01-21 19:10:23
        幾種殺菌劑防治香梨樹腐爛病的藥效對比試驗(yàn)
        商鞅變法的是與非
        公民與法治(2016年4期)2016-05-17 04:09:35
        藥效
        二水合丙氨酸復(fù)合體內(nèi)的質(zhì)子遷移和氫鍵遷移
        銥(Ⅲ)卟啉β-羥乙與基醛的碳?xì)滏I活化
        91国视频| 免费无遮挡无码永久在线观看视频 | 欧洲人体一区二区三区| 亚洲天堂线上免费av| www插插插无码视频网站| 国产麻豆剧传媒精品国产av蜜桃| 青青草视频在线观看绿色| 少妇高潮精品在线观看| 在教室伦流澡到高潮hgl动漫| 长腿校花无力呻吟娇喘的视频| 久久精品国产四虎| 亚洲国产精品日韩专区av| 国产猛男猛女超爽免费av| 自拍偷拍 视频一区二区| 色天使久久综合网天天| 国产伦精品一区二区三区妓女| 亚洲人成人77777网站| 国产精品自产拍在线18禁| 亚洲一区二区丝袜美腿| 中文字幕日韩精品永久在线| 国产精品成熟老女人| 777亚洲精品乱码久久久久久 | 99国产精品视频无码免费| 日本一区二区三深夜不卡| 国产高清在线视频一区二区三区 | 国产精品美女久久久久久久| 亚洲AV秘 片一区二区三区| 激情五月天在线观看视频| 成人无码网www在线观看| 丝袜AV在线一区二区三区| 亚洲春色视频在线观看| 国产成人久久精品一区二区三区| 亚洲午夜精品久久久久久人妖| 亚洲V无码一区二区三区四区观看| 暴露的熟女好爽好爽好爽| 久久久久久欧美精品se一二三四| 内射交换多p国产| 最大色网男人的av天堂| 免费一级淫片日本高清| 无码中文字幕日韩专区视频| 国产精品系列亚洲第一|