徐炎良 陳 立 王 玲

培美曲塞聯(lián)合順鉑治療吉非替尼治療失敗晚期肺腺癌的療效與安全性分析

徐炎良 陳 立 王 玲

目的 探討培美曲塞聯(lián)合順鉑治療吉非替尼治療失敗晚期肺腺癌的療效與安全性。方法 選取2007年1月-2011年6月江西省腫瘤醫(yī)院收治的74例吉非替尼治療失敗晚期肺腺癌患者，所有患者均接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，每位患者化療直至其發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)或者發(fā)生腫瘤進展，化療結(jié)束后對患者進行療效與安全性評價，并對患者進行隨訪。結(jié)果 近期療效：無完全緩解病例，部分緩解13例(17.57%)，疾病穩(wěn)定30例(40.54%)，疾病進展31例(41.89%)。安全性：骨髓抑制42例(56.76%)，胃腸道反應(yīng)23例(31.08%)，心律失常17例(22.97%)，脫發(fā)15例(20.27%)，腎功能異常12例(16.22%)，肢端麻木10例(13.51%)，肝功能異常4例(5.41%)。遠期療效：中位無進展生存期(mPFS)為3.1個月，95%可信區(qū)間(CI)為2.4～3.3個月；中位總生存期(mOS)為11.8個月，95%CI為8.2～14.8個月；1年生存率為41.89%(31/74)。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合順鉑治療吉非替尼治療失敗的晚期肺腺癌，療效確切，安全性好。

培美曲塞；順鉑；吉非替尼；晚期肺腺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1586～1588)

吉非替尼是臨床上常用的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，目前主要用于晚期肺腺癌的二線或三線治療[1]。值得注意的是，吉非替尼治療晚期肺腺癌的維持時間不甚理想，部分患者在接受吉非替尼治療后疾病進展，此即為吉非替尼治療失敗，針對此類患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案[2-3]。本研究即旨在探討培美曲塞聯(lián)合順鉑治療吉非替尼治療失敗的晚期肺腺癌的療效與安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2007年1月-2011年6月江西省腫瘤醫(yī)院收治的74例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查診斷為肺腺癌；②吉非替尼治療之后發(fā)生疾病進展；③至少有1個可測量病灶；④KPS評分>60分，預(yù)計生存時間>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對培美曲塞或順鉑過敏的患者；②合并聽力受損的患者；③合并嚴(yán)重骨髓抑制的患者；④合并腎損傷的患者。74例患者中男性49例，女性25例；年齡45～72歲，平均(62.7±5.9)歲；ECOG評分0分31例，1分38例，2分5例；臨床分期Ⅲb期13例，Ⅳ期61例。

1.2 研究方法

所有患者均接受培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格為200 mg/支)聯(lián)合順鉑(山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20045501，規(guī)格為500 mg/支)治療，具體方法為培美曲塞500 mg/m2+100 ml注射用生理鹽水，靜脈點滴10～30 min，d1；順鉑30 mg/m2，靜脈點滴，d1～d3；21天為1個化療周期。化療注意事項：①在第1次使用培美曲塞之前第7～14天開始口服葉酸，劑量為400 μg/d，直至最后1次給藥后第21天。②在第1次使用培美曲塞之前第7天肌肉注射維生素B12，劑量為1 000 μg/次，此后每9周重復(fù)使用1次。③在使用培美曲塞之前第1天、當(dāng)天、第2天口服地塞米松，劑量為4 mg/次，2次/天。④化療期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，出現(xiàn)不良反應(yīng)時給予對癥處理。⑤每位患者化療直至其發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)或者發(fā)生腫瘤進展。⑥化療結(jié)束后對患者進行近期療效與安全性評價，并對患者進行隨訪。

1.3 近期療效與安全性評價標(biāo)準(zhǔn)

采用《實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)》1.1版進行近期療效評價，分為完全緩解、部分緩解、疾病進展、疾病穩(wěn)定。采用抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))進行安全性評價，分為0～Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評價

74例吉非替尼治療失敗的晚期肺腺癌患者經(jīng)治療后完全緩解0例(0.00%)，部分緩解13例(17.57%)，疾病穩(wěn)定30例(40.54%)，疾病進展31例(41.89%)。

2.2 安全性評價

42例(56.76%)患者發(fā)生骨髓抑制，23例(31.08%)患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)，17例(22.97%)患者心律失常，15例(20.27%)患者發(fā)生脫發(fā)，12例(16.22%)患者發(fā)生腎功能異常，10例(13.51%)患者發(fā)生肢端麻木，4例(5.41%)患者發(fā)生肝功能異常。上述不良反應(yīng)大多為Ⅰ～Ⅱ級，見表1。

表1 吉非替尼治療失敗晚期肺腺癌患者的安全性分析(例，%)

2.3 遠期療效評價

74例吉非替尼治療失敗的晚期肺腺癌患者經(jīng)治療后，mPFS為3.1個月，95%CI為2.4～3.3個月；mOS為11.8個月，95%CI為8.2～14.8個月；1年生存率為41.89%(31/74)。

3 討論

目前臨床上治療非小細(xì)胞肺癌的理想方案是以手術(shù)為主的綜合治療，但是由于非小細(xì)胞肺癌早期癥狀不典型，大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)喪失了手術(shù)機會，在這種情況下，以化療為主的綜合治療成為晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段[4]。

鉑類聯(lián)合第3代化療藥物是目前治療晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，但是經(jīng)一線化療方案治療后，如果患者發(fā)生疾病進展或者復(fù)發(fā)，此時則往往需要給予二線治療。吉非替尼是目前臨床上治療肺腺癌常用的二線化療藥物之一，它可以競爭性地結(jié)合細(xì)胞表面的表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化區(qū)域上的Mg-ATP結(jié)合位點，阻止EGFR-TK的生成信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，進一步阻止細(xì)胞的異常增生、轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮拮抗肺腺癌作用[5]。目前，吉非替尼二線治療肺腺癌的療效與安全性已經(jīng)獲得了充分認(rèn)可。蘇安等[6]報道，吉非替尼二線治療Ⅳ期肺腺癌的客觀有效率與安全性均顯著優(yōu)于多西紫杉醇。戴宏宇等[7]報道，吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的療效相近，但是吉非替尼可以更顯著地改善患者的生存質(zhì)量。值得注意的是，吉非替尼治療晚期肺腺癌的維持時間不甚理想，臨床上可見部分患者出現(xiàn)吉非替尼治療失敗的情況，此時為使患者獲得更好的生存質(zhì)量、更長的生存期，臨床上往往需要給予此類患者三線治療。

培美曲塞是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2004年批準(zhǔn)上市抗代謝類抗腫瘤藥，它通過阻斷葉酸代謝途徑的多個靶點發(fā)揮抗腫瘤作用。目前大量臨床試驗證明培美曲塞單藥治療或者聯(lián)合鉑類藥物治療肺腺癌可以取得理想的療效。于曉旻等[8]報道，與多西他賽單藥二線治療晚期肺腺癌相比，培美曲塞可以取得更佳的近期療效與遠期療效，并且其血液學(xué)不良反應(yīng)及胃腸道不良反應(yīng)更輕。崔萌等[9]報道，培美曲塞聯(lián)合順鉑二線治療晚期肺腺癌的療效確切，既可以改善臨床癥狀，又可以提高患者生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)可以耐受，該方案是治療晚期肺腺癌的理想方案。在本研究中，我們應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑作為吉非替尼治療失敗晚期肺腺癌患者的三線治療方案，結(jié)果顯示研究對象取得較好的近期療效與遠期療效，且不良反應(yīng)較輕。綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑是治療吉非替尼治療失敗晚期肺腺癌的理想方案之一。

[1] 王 燕，李峻嶺，王子平，等.表皮生長因子受體基因突變不明的晚期非小細(xì)胞肺癌患者在吉非替尼治療失敗后行厄洛替尼治療的療效分析〔J〕.中華腫瘤雜志，2012，34(10)：780-784.

[2] 羅大先，龍建林，丘金鳳，等.厄洛替尼挽救治療吉非替尼治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(20)：1997-1999，2002.

[3] 吳 標(biāo)，黃 誠，蔣 侃，等.培美曲塞治療全身化療和吉非替尼治療失敗的肺腺癌32例臨床觀察〔J〕.中國肺癌雜志，2010，13(8)：809-812.

[4] 顧勤花，沈琦斌，李 冬，等.非小細(xì)胞肺癌化療的研究進展〔J〕.中國醫(yī)藥，2013，8(12)：1811-1812.

[5] 吉 澤，范理宏.非小細(xì)胞肺癌治療中吉非替尼繼發(fā)耐藥的機制研究進展〔J〕.腫瘤，2011，31(5)：460-464.

[6] 蘇 安，呂 霞，王 馨，等.吉非替尼與多西紫杉醇二線治療Ⅳ期肺腺癌療效比較〔J〕.實用癌癥雜志，2007，22(6)：617-619.

[7] 戴宏宇，徐 玲，夏春偉，等.吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的隨機對照臨床研究〔J〕.中國肺癌雜志，2013，16(8)：405-410.

[8] 于曉旻，李志民.培美曲塞與多西他賽單藥二線治療晚期肺腺癌的臨床觀察〔J〕.河北醫(yī)藥，2011，33(15)：2275-2276.

[9] 崔 萌，韓鎖利，張培培.培美曲塞聯(lián)合順鉑二線治療晚期肺腺癌的臨床研究〔J〕.臨床肺科雜志，2012，17(7)：1331-1332.

(編輯：甘 艷)

Analysis of Efficacy and Safety of Pemetrexed and Cisplatin for Gefitinib-failed Advanced Lung Adenocarcinoma

XUYanliang,CHENLi,WANGLing.

JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

Objective To explore the efficacy and safety of pemetrexed and cisplatin for gefitinib-failed advanced lung adenocarcinoma.Methods 74 cases of gefitinib-failed advanced lung adenocarcinoma were given pemetrexed and cisplatin,and the treatment did not stop until the occurrence of intolerable toxicities or tumor progression.The efficacy and safety were evaluated after chemotherapy and all patients were followed up.Results The evaluation of short-term efficacy showed no case of complete response,13 cases(17.57%) of partial response,30 cases(40.54%) of stable disease,31 cases(41.89%) of progressive disease.The evaluation of safety showed 42 cases(56.76%) of bone marrow suppression,23 cases(31.08%) of gastrointestinal reaction,17 cases(22.97%) of arrhythmia,15 cases(20.27%) of alopecia,12 cases(16.22%) of abnormal renal function,10 cases(13.51%) of acroanesthesia,4 cases(5.41%) of abnormal liver function.The evaluation of long-term efficacy showed the median progression free survival(mPFS) was 3.1 months(95% CI:2.4～3.3 months),and the median overall survival was 11.8 months(95% CI:8.2～14.8 months),and the 1-year survival rate was 41.89%(31/74).Conclusion Pemetrexed and cisplatin for gefitinib-failed advanced lung adenocarcinoma shows good efficacy and safety.

Pemetrexed;Cisplatin;Gefitinib;Advanced lung adenocarcinoma

330029 江西省腫瘤醫(yī)院(徐炎良)；330006 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院(陳 立)；330800 江西省高安市人民醫(yī)院(王 玲)

陳 立

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.024

R734.2

A

1001-5930(2014)12-1586-03

2014-08-22

2014-09-25)