劉暉群 劉敏知 熊林楷 鄒俊韜 徐炎良

貝伐單抗聯(lián)合AP方案治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效分析

劉暉群 劉敏知 熊林楷 鄒俊韜 徐炎良

目的 探討貝伐單抗聯(lián)合AP方案(培美曲塞/順鉑)治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效。方法根據(jù)治療方案將2010年1月-2011年4月江西省腫瘤醫(yī)院收治的81例晚期非鱗NSCLC患者分為觀察組(45例)與對照組(36例)。觀察組治療采用貝伐單抗聯(lián)合AP方案，對照組治療采用AP方案。結(jié)果 ①觀察組化療近期療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。②觀察組與對照組中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、嘔吐、肝功能異常、腎功能異常等化療不良反應(yīng)分級相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。③觀察組中位無進(jìn)展生存期(mPFS)、中位總生存期(mOS)顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 貝伐單抗聯(lián)合AP方案治療晚期非鱗NSCLC的近期療效與遠(yuǎn)期療效優(yōu)于AP方案，且安全性好。

貝伐單抗；培美曲塞；順鉑；非小細(xì)胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1580～1582)

基于肺癌的生物學(xué)特性，WHO將其分為NSCLC、小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩大類，其中以前者最為常見，約占所有肺癌患者的80%[1]。值得注意的是，肺癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會，因此，以化療為主的綜合治療成為其主要治療手段。目前治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥化療方案，但是該類方案的療效已經(jīng)達(dá)到一個平臺期[2]。隨著肺癌分子靶向藥物治療的發(fā)展，在雙藥化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合分子靶向藥物成為晚期NSCLC新的治療方向[3]。本研究即旨在探討貝伐單抗聯(lián)合AP方案治療晚期非鱗NSCLC的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月-2011年4月江西省腫瘤醫(yī)院收治的81例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為非鱗NSCLC；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③卡氏評分>70分，預(yù)計(jì)生存期>3個月；④至少具有1個雙徑可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并化療以及治療藥物禁忌證的患者；②既往接受過貝伐單抗治療的患者。根據(jù)治療方案將上述患者分為觀察組與對照組。觀察組患者45例：男性27例，女性18例；年齡(58.2±6.4)歲；腺癌41例，大細(xì)胞癌4例；Ⅲ期13例，Ⅳ期32例。對照組患者36例，男性22例，女性14例；年齡(57.1±6.1)歲；腺癌33例，大細(xì)胞癌3例；Ⅲ期12例，Ⅳ期24例。2組患者性別、年齡、組織學(xué)分型、TNM分期等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

觀察組患者采用貝伐單抗(美國羅氏生物制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字BS20067454，規(guī)格為100 mg/4 ml)聯(lián)合AP方案治療，使用方法為貝伐單抗7.5 mg/kg，靜脈滴注，d1；培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格為200 mg/支)500 mg/m2，d1；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20010743，規(guī)格為20 mg/支)75 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3；每21天為1個化療周期。對照組患者治療采用AP方案，培美曲塞、順鉑使用方法與觀察組一致。2組患者化療周期數(shù)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

化療過程中注意事項(xiàng)：①第1周期化療前7天開始口服多維元素片，1片/天，直至最后一次應(yīng)用培美曲塞后第21天。②第1周期化療前肌注維生素B121 000 μg，每隔3個周期化療重復(fù)該步驟。③為預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)用培美曲塞前、當(dāng)天早晨、當(dāng)天晚上、第2天早晨口服地塞米松3.75 mg。④當(dāng)患者發(fā)生不良反應(yīng)時，給予對癥支持治療。白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109/L，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)。血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，給予白介素-11；<20×109/L，輸注血小板。嘔吐患者給予托烷司瓊、昂丹司瓊止嘔。肝腎功能異常給予護(hù)肝、護(hù)腎治療。

1.3 近期療效與不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

采用《實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)》1.1 版進(jìn)行化療近期療效評價，將其分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(SD)、疾病穩(wěn)定(PD)。根據(jù)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))對中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、嘔吐、肝功能異常、腎功能異常等化療不良反應(yīng)進(jìn)行分級，分為0～Ⅳ級。

1.4 隨訪方式

對所有患者進(jìn)行隨訪，包括門診就診、電話、E-mail等方式，記錄每個患者的生存情況，本研究中末次隨訪日期為2014年4月，所有研究對象均得到有效隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間近期療效、化療不良反應(yīng)分級相比采用秩和檢驗(yàn)，mPFS、mOS比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組患者近期療效的比較

觀察組化療近期療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組患者近期療效的比較(例，%)

2.2 觀察組與對照組患者化療不良反應(yīng)的比較

觀察組與對照組中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、嘔吐、肝功能異常、腎功能異常等化療不良反應(yīng)分級相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 觀察組與對照組患者化療不良反應(yīng)的比較(例，%)

2.3 觀察組與對照組患者遠(yuǎn)期療效的比較

觀察組mPFS、mOS分別為8.9個月(95%CI為2.5～17.7個月)、21.9個月(95%CI為15.1～29.3個月)；對照組mPFS、mOS分別為3.9個月(95%CI為0.5～7.2個月)、11.4個月(95%CI為8.0～13.5個月)。觀察組mPFS、mOS顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

目前臨床上治療肺癌的主要方法有手術(shù)、化療、放療、生物免疫靶向療法、中醫(yī)藥等。在這些治療方案中，手術(shù)是治療肺癌尤其是NSCLC的首選方法。由于早期肺癌的臨床癥狀不典型，難以及時發(fā)現(xiàn)，70%～80%的肺癌患者在確診時已為晚期而喪失手術(shù)機(jī)會[4]，以及NSCLC常在較早期階段即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)很難治愈[5]，因此對于大多數(shù)肺癌患者來說，化療、生物免疫靶向療法等全身治療方案成為其最常用的治療方法。

以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是目前臨床上治療晚期NSCLC患者常用方案，且目前此類方案較多，療效已經(jīng)獲得充分肯定。Atmaca 等[6]報(bào)道，多西他賽聯(lián)合順鉑方案治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療有效率(包括完全緩解與部分緩解)為47%，中位進(jìn)展時間為6.3個月，中位總生存期為11.6個月。黃巖等[7]報(bào)道，PP方案治療進(jìn)展期非鱗NSCLC患者的中位進(jìn)展生存期為5.6個月，1年生存率為50.0%，客觀緩解率為24.4%，而吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療進(jìn)展期非鱗NSCLC患者的中位進(jìn)展生存期為4.7個月，1年生存率為54.9%，客觀緩解率為14.2%。值得注意的是，NSCLC有鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌等組織學(xué)亞型，在某些機(jī)制作用下不同組織學(xué)亞型對同一化療藥物的敏感性不同，如培美曲塞抗腫瘤活性與癌組織胸苷酸合成酶的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，由于肺鱗癌高表達(dá)胸苷酸合成酶，肺非鱗癌低表達(dá)胸苷酸合成酶，因此培美曲塞主要用于非鱗NSCLC的化療，因此，AP方案成為目前臨床上治療非鱗NSCLC的常用方案之一[8]。

隨著研究的深入，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥化療方案治療晚期NSCLC患者的療效已難以獲得大幅度提升。在此背景下，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥化療方案聯(lián)合生物免疫靶向療法逐步在臨床上應(yīng)用于晚期NSCLC患者的治療。為探索該三聯(lián)方案的療效，在本研究中，我們將81例晚期非鱗NSCLC患者分為2組，觀察組治療采用貝伐單抗聯(lián)合AP方案，對照組治療采用AP方案。貝伐單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1型單克隆抗體，它可以特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子，從而阻斷血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)效應(yīng)，從而發(fā)揮抑制腫瘤內(nèi)血管新生、延緩腫瘤生長以及轉(zhuǎn)移作用[9]。本研究結(jié)果顯示觀察組化療近期療效顯著優(yōu)于對照組，mPFS、mOS顯著高于對照組(P<0.05)，這說明貝伐單抗聯(lián)合AP方案治療晚期非鱗NSCLC的近期療效與遠(yuǎn)期療效優(yōu)于AP方案。在治療安全性方面，2組患者中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、嘔吐、肝功能異常、腎功能異常等化療不良反應(yīng)分級相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這說明該三聯(lián)方案的安全性是值得肯定的。綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合AP方案是目前臨床上治療晚期非鱗NSCLC的理想方案之一。

[1] Garg S,Gielda BT,Turian JV,et al.Patterns of regional failure in stage Ⅲ non-small cell lung cancer treated with neoadjuvant chemoradiation therapy and resection〔J〕.Pract Radiat Oncol,2013,3(4):287-293.

[2] Jiang L,Yang KH,Guan QL,et al.Cisplatin plus etoposide versus other platin-based regimens for patients with extensive small-cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis of randomised,controlled trials〔J〕.Intern Med J,2012,42(12):1297-1309.

[3] Fan Y,Huang Z,Mao W.Bevacizumab treatment for advanc- ed non-small cell lung cancer:A case report〔J〕.Oncol Lett,2013,6(6):1779-1783.

[4] Kimura M,Murakami H,Naito T,et al.Outcome of platinum-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer patients with pleural dissemination detected during surgery〔J〕.Mol Clin Oncol,2013,1(6):949-952.

[5] Nickolich M,Babakoohi S,Fu P,et al.Clinical trial design in small cell lung cancer:surrogate end points and statistical evolution〔J〕.Clin Lung Cancer,2014,15(3):207-212.

[6] Atmaca A,Al-Batran SE,Werner D,et al.A randomised mu- lticentre phase Ⅱ study with cisplatin/docetaxel vs oxaliplatin/docetaxel as first-line therapy in patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer〔J〕.Br J Cancer,2013,108(2):265-270.

[7] 黃 巖，云 鵬，周建英，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑對比吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、對照、多中心臨床研究〔J〕.中國肺癌雜志，2012，15(10)：576-582.

[8] Chen Y,Wen Q,Liu H,et al.Pemetrexed versus vinorelbine treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer in elderly patients〔J〕.Mol Clin Oncol,2013,1(3):553-557.

[9] 汪 楠，袁蘇徐，胡文杰，等.貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療12例初治失敗轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2012，27(4)：376-378.

(編輯：甘 艷)

Efficacy of Bevacizumab Combined with AP Scheme for Advanced Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer

LIUHuiqun,LIUMinzhi,XIONGLinkai,etal.

JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

Objective To investigate the efficacy of bevacizumab and AP scheme(pemetrexed plus cisplatin) in the treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods 81 cases of advanced non-squamous NSCLC were divided into the observation group(45 cases) and the control group(36 cases).The observation group

bevacizumab and AP scheme,while the control group was given AP scheme only.Results ①The short-term efficacy of chemotherapy in the observation group was superior to control group (P<0.05).②No significant differences in the degree of neutropenia,thrombocytopenia,vomiting,hepatic dysfunction and renal dysfunction were found between the observation group and the control group(P>0.05).③The median progression-free survival time (mPFS) and median overall survival time(mOS) in the observation group were significantly higher than those of the control group (P<0.05).Conclusion The short-term and long-term efficacy of bevacizumab and AP scheme,which shows good safety,are superior to AP scheme in the treatment of advanced non-squamous NSCLC.

Bevacizumab；Pemetrexed；Cisplatin；Non-small cell lung cancer

330029 江西省腫瘤醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.022

R734.2

A

1001-5930(2014)12-1580-03

2014-09-09

2014-10-20)