龔文鋒 黎樂群 張秋明 白 濤 黃 山

·基礎(chǔ)研究·

XPD751基因多態(tài)性與胃癌易感性的Meta分析

龔文鋒 黎樂群 張秋明 白 濤 黃 山

目的 探討XPD 751基因多態(tài)性與胃癌患病風(fēng)險的關(guān)系。方法 檢索VIP、CBM、CNKI、Pubmed、EMBASE等數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)XPD Lys751Gln基因多態(tài)性與GC易感性的病例對照研究，提取納入文獻的相關(guān)數(shù)據(jù)進行Meta分析。以病例組及對照組XPD Lys751Gln基因型分布的比值比(odds ratio,OR)為效應(yīng)指標，對文獻進行異質(zhì)性檢驗，應(yīng)用RevMan 5.14軟件對數(shù)據(jù)進行合并分析，計算合并OR值及95%可信區(qū)間(CI)。結(jié)果 共14個病例對照研究符合納入標準，累計病例2852例，對照6424例。Meta分析結(jié)果顯示：Gln-allele與GC易感性無關(guān)聯(lián)性(P>0.05)；亞組分析：中國人群[Gln/Gln vs.Lys/Lys，OR=3.23(95% CI=2.28-4.56，I2=0%,P<0.001)；Gln/Gln vs.Lys/Gln+Lys/Lys，OR=2.42(95% CI=1.74-3.38,I2=0%,P<0.001)；Gln-allele vs.Lys-allele，OR=1.28(95% CI=0.81-2.02,I2=88%,P=0.28)]；混合人群組各基因型之間比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)。結(jié)論 XPD 751Gln/Gln基因型可能是中國人群GC的易感基因型，尚需要開展更大、更嚴謹?shù)难芯孔C實。

XPD;基因多態(tài)性;胃癌;Meta分析

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1509～1514)

胃癌(gastric cancer,GC)是全球癌性致死排第二位的惡性腫瘤[1]，以東亞、東歐等地高發(fā)[2-3]。然而GC的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前普遍認為由環(huán)境及基因等多因素共同參與，流行病學(xué)認為幽門螺桿菌感染等環(huán)境因素與GC密切相關(guān)[4-6]。然而并非暴露在這些環(huán)境因素下的個體均發(fā)展為GC，提示個體因素在GC的發(fā)生過程中扮演著重要角色，基因遺傳易感性在GC的發(fā)生發(fā)展過程中日益受到關(guān)注[7]。很多研究發(fā)現(xiàn)GC的易感性與基因多態(tài)性有關(guān)[8-11]。包括對人類著色性干皮病基因D(xeroderma pig-mentosumgroup D,XPD)751基因多態(tài)性的研究。目前研究比較多的是XPD Lys751Gln rs1052559及Asp312Asn rs1799793。

自Huang等[12]報道了該基因多態(tài)性與GC風(fēng)險的相關(guān)性之后，對于該基因多態(tài)性與不同種族人群的GC易感性的研究不斷增多，然而，由于樣本量不夠大且研究結(jié)果不盡一致。因此，我們通過Meta分析來評價XPD Lys751Gln多態(tài)性與GC易感性的關(guān)聯(lián)性。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

中文以著色性干皮病D基因、XPD、ERCC2、胃癌和多態(tài)性為檢索詞，分別在VIP及CNKI數(shù)據(jù)庫對2013年3月之前發(fā)表的文獻進行檢索；英文以DNA repair gene、XPD、ERCC2、Xerodema pigmentosum group D、The excision repair cross-complementing group 2、gastric cancer和Polymorphism為檢索詞，在PubMed及EMBASE中檢索，并手工檢索相關(guān)的綜述及文獻的參考文獻，搜集有關(guān)XPD Lys751Gln與GC發(fā)病關(guān)系的病例對照研究。

1.2 文獻納入標準

①研究方法相同或相似的關(guān)于XPD 751基因多態(tài)性與GC發(fā)病關(guān)系的病例對照研究；②能夠完整提供觀察人數(shù)、基因頻率分布及相關(guān)統(tǒng)計學(xué)指標等原始數(shù)據(jù)；③病例組個體均經(jīng)病理檢查確診。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用RevMan5.1軟件進行Meta分析。兩名評價員分別整理及核實相關(guān)的數(shù)據(jù)并進行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)檢驗結(jié)果選取對應(yīng)的方法進行合并。如同質(zhì)性好，選用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機效應(yīng)模型。以比值比(odds ratio,OR)及95% 可信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)指標。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻概述

共納入14篇文獻，10篇為英文[12-21]，4篇為中文[22-25]，病例共2852例及對照6424例。各研究的一般特點見表1。

表1 納入各研究的主要特點

注:HWE,哈迪-溫伯格定律;PB,基于人口的;HB,以醫(yī)院為基礎(chǔ)的。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 Lys/Gln + Gln/Gln vs.Lys/Lys 以Lys/Lys基因為參照，統(tǒng)計攜帶Lys/Gln + Gln/Gln基因者罹患GC的風(fēng)險，根據(jù)異質(zhì)性檢驗的結(jié)果I2=80%，選取隨機效應(yīng)模型進行合并。合并的OR值為1.15(95% CI=0.91-1.45，P=0.25)，說明兩者在病例組及對照組中的頻率分布比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2.2 Gln/Gln vs.Lys/Lys 以Lys/Lys基因為參照，計算攜帶Gln/Gln基因者罹患GC的風(fēng)險，根據(jù)異質(zhì)性檢驗的結(jié)果I2=70%，選取隨機效應(yīng)模型進行合并。合并的OR值為1.29(95% CI=0.92-1.81，P=0.14)，說明兩者在病例組及對照組中的頻率分布比較無統(tǒng)計學(xué)差異(圖1)。

2.2.3 Gln/Gln vs.Lys/Gln+Lys/Lys 以Lys/Gln+Lys/Lys基因為參照，計算攜帶Gln/Gln基因者罹患GC的風(fēng)險，根據(jù)異質(zhì)性檢驗的結(jié)果I2=60%，選取隨機效應(yīng)模型進行合并。合并的OR值為1.17(95% CI=0.89-1.54，P=0.26)，說明兩者在病例組及對照組中的頻率分布比較無統(tǒng)計學(xué)差異，見圖2。

2.2.4 Gln-allele vs.Lys-allele 以Lys-allele為參照，計算攜帶Gln-allele者罹患GC的風(fēng)險強度，根據(jù)異質(zhì)性檢驗的結(jié)果I2=83%，選取隨機效應(yīng)模型進行合并。

圖1 XPD751基因多態(tài)性與GC易感關(guān)聯(lián)性分析的森林圖(Gln/Gln vs.Lys/Lys)

合并的OR值為1.12(95% CI=0.92-1.36，P=0.26)，提示兩者在病例組及對照組中的頻率分布比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3 亞組分析結(jié)果

2.3.1 混合人群 經(jīng)過分層提取數(shù)據(jù)對混合人群進行meta分析，發(fā)現(xiàn)Gln/Gln基因型不增加GC的罹患風(fēng)險(Gln/Gln vs.Lys/Lys,OR=0.99,95% CI=0.82-1.19,P=0.90,I2=0;Gln/Gln vs.Lys/Gln+Lys/Lys,OR=0.95,95% CI=0.81-1.13,P=0.59,I2=0;Gln-allele vs.Lys-allele,OR=1.00,95% CI=0.92-1.09,P=0.96,I2=0)。而Lys/Lys基因型不降低GC的罹患風(fēng)險(Lys/Lys vs.Lys/Gln+Gln/Gln,OR=0.97,95% CI=0.85-1.09,P=0.58,I2=0)。

2.3.2 中國人群 通過對納入的6個中國人群的研究進行meta分析，以Lys/Lys 基因型為參照，計算中國人群Gln/Gln基因型罹患GC的OR及95% CI，采用固定效應(yīng)模型合并分析，合并OR值為3.23(95% CI=2.28-4.56，I2=0,P<0.001);以Lys/Gln+Lys/Lys基因型為參照，采用固定效應(yīng)模型計算Gln/Gln基因型罹患GC的OR值為2.42(95% CI=1.74-3.38,I2=0,P<0.001)；以Lys-allele為參照，采用隨機效應(yīng)模型計算Gln-allele基因型罹患GC的OR值為1.28(95% CI=0.81-2.02,I2=88%,P=0.28)。說明攜帶Gln/Gln基因型有增加中國人群GC易感性的趨勢。以Lys/Gln+Gln/Gln基因型為對照，采用隨機效應(yīng)模型計算Lys/Lys型中國人群罹患GC的OR值為0.77(95% CI=0.45-1.32，I2=89%，P=0.34)，說明Lys/Lys可能不是中國人群的保護性基因型。

3 討論

越來越多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素及遺傳因素是導(dǎo)致GC發(fā)生的重要原因，關(guān)于基因多態(tài)性與GC的關(guān)聯(lián)性研究也與日俱增，包括了XPD751基因多態(tài)性。XPD基因是核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(Nucleotide Excision Repair，NER) 的重要成員，位于19號染色體，由23個外顯子組成，在維持基因組穩(wěn)定性過程中起關(guān)鍵作用，該基因突變造成NER的結(jié)構(gòu)改變從而導(dǎo)致腫瘤易感。

圖2 XPD751基因多態(tài)性與GC易感關(guān)聯(lián)性分析的森林圖(Gln/Gln vs.Lys/Gln + Lys/Lys)

流行病學(xué)研究報道了XPD751基因多態(tài)性可以增加罹患GC的風(fēng)險性，但部分研究也報道了兩者之間無相關(guān)性，Ye等[13]在研究瑞典人群中發(fā)現(xiàn)兩者無相關(guān)性；Ruzzo等[14]研究結(jié)果也顯示該基因多態(tài)性與胃癌的發(fā)病風(fēng)險無關(guān)；Huang等[12]對281例GC患者及390例正常對照患者進行兩者關(guān)聯(lián)性研究亦顯示無相關(guān)性；而周妙榮等[23]則報道了Gln/Gln或Lys/Gln能降低非吸煙個體罹患GC的可能性，研究結(jié)果不一致可能與其樣本量小和不同的基因及環(huán)境背景等多因素有關(guān)。因此，我們采用meta分析驗證其兩者之間的關(guān)聯(lián)性。

本研究納入14篇研究，Meta分析結(jié)果顯示，XPD Lys751Gln基因多態(tài)性與GC的易感性無關(guān)聯(lián)性，而通過對人群分層分析后發(fā)現(xiàn)混合人群(95%為高加索人群)中兩者之間也無關(guān)聯(lián)性。而研究發(fā)現(xiàn)該基因Gln/Gln分型可能是中國人群的易感基因型，可以增加中國人群罹患GC的風(fēng)險性，關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計學(xué)意義。該基因多態(tài)性在中國人群中有增加GC的發(fā)生趨勢，而在混合人群中無此趨勢，這種現(xiàn)象可能與不同人群之間的遺傳背景不同有關(guān)。此外，可能涉及到基因-基因、環(huán)境-基因相互作用等多種因素的作用，這些因素可能會影響XPD 751基因多態(tài)性與GC的發(fā)病風(fēng)險。Crabtree等[26]認為HP感染、酒精、吸煙等混雜因素可能損傷機體的DNA修復(fù)路徑從而影響GC的發(fā)生發(fā)展，然而，由于缺乏相關(guān)原始數(shù)據(jù)而無法在本研究中對這些因素與GC的關(guān)聯(lián)性進行評價。

有研究認為賁門部GC與其他部位的GC在病因?qū)W、病理學(xué)、致癌因素以及預(yù)后方面都存在差異，納入的14個研究中，有4個研究[13,15,16,23]是關(guān)于賁門部GC的研究，我們對賁門部及非賁門部GC進行亞組分析結(jié)果顯示，XPD 751基因多態(tài)性似乎與賁門部組GC存在一定的關(guān)聯(lián)性，而在非賁門部組該趨勢不存在。同時，我們根據(jù)對照組人群來源的不同分別再次進行了亞組分析，結(jié)果顯示基于人群的對照組與基于醫(yī)院的對照組，在該基因與GC易感性關(guān)聯(lián)性比較，無關(guān)聯(lián)性。

同時，本研究對所納入的14個研究均進行了H-W遺傳平衡檢驗，除了Huang等[12]，Long等[18]及Engin等[21]這3個研究外(P<0.05)的其余研究均符合H-W遺傳平衡定律，其人群具有代表性，在去除了該3個研究之后重新進行Meta分析，結(jié)果無實質(zhì)性的改變。我們通過漏斗圖定性評估發(fā)表偏倚，提示存在一定的發(fā)表偏倚。

Meta分析屬于觀察性的研究而不同于實驗性研究，其結(jié)果可能受到很多不可控混雜因素的影響，結(jié)合本研究，存在以下局限性：①對照組來源不能統(tǒng)一，有基于人群的研究，也有基于醫(yī)院人群的研究；②由于缺乏相關(guān)的原始數(shù)據(jù)，我們不能對年齡、吸煙、HP感染等其他相關(guān)因素進行分層分析；③本研究只對單基因進行研究，單獨某個基因的多態(tài)性并不能單獨誘發(fā)GC的發(fā)生，可能需要多個基因的協(xié)同作用，或基因與環(huán)境共同作用。由于納入的研究沒有考慮到多個基因、多種環(huán)境因素等的相互作用，缺乏相關(guān)的原始數(shù)據(jù)無法進行亞組分析，而這些因素都非常有可能影響宿主從而影響GC的易感性。

考慮到以上的局限性，今后尚需更大樣本含量、寬度更廣、設(shè)計更嚴謹?shù)亩嘀行牡难芯孔C實。期望XPD 751基因多態(tài)性可作為在高危人群中GC的篩選、診斷、治療等重要遺傳標志，同時為進一步的基因治療提供靶點。

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(編輯：吳小紅)

Meta-analysis of Polymorphism of Xerodema Pigmentosum Group D 751 and Susceptibility of Gastric Cancer

GONGWenfeng,LILequn,ZHANGQiuming,etal.

TumorHospitalAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Nanning,530021

Objective To explore the polymorphism of Xerodema Pigmentosum Group D 751 and susceptibility of gastric cancer(GC).Methods Electronic searches of CBM,VIP,CNKI,Pubmed,EMBASE and Ovid were systematically conducted.Case-control studies containing available genotype frequency of XPD Lys751Gln were chosen,and Odds Ratio (OR) with 95% Confidence Interval (CI) was used to assess the strength of the association.Results 14 studies involving 2852 cases and 6424 controls were included.Meta-analysis showed significant effect of XPD Lys751Gln on GC risk in Chinese Population [Gln/Gln vs.Lys/Lys，OR=3.23(95% CI=2.28-4.56，I2=0%,P<0.001)；Gln/Gln vs.Lys/Gln+Lys/Lys，OR=2.42(95% CI=1.74-3.38,I2=0%,P<0.001)；Gln-allele vs.Lys-allele，OR=1.28(95% CI=0.81-2.02,I2=88%,P=0.28)] but not in mixed population.Conclusion The XPD 751Gln/Gln genotype maybe a risk factor of GC in Chinese population.More large and rigorous studies are needed.

XPD;Polymorphism;Gastric cancer;Meta-analysis

國家自然科學(xué)基金(81160262)；廣西科技廳，桂科攻(2011GXNSFD018032)

530021 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科(龔文鋒，黎樂群，白 濤，黃 山)；535000 廣西醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院(張秋明)

黎樂群

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.001

R735.2

A

1001-5930(2014)12-1509-06

2014-01-07

2014-03-21)