高彤，王曉燕，趙麗霞，張繼紅，馮景見，檀軍麗，郭燕，吳小良

論著·臨床

食管胃結(jié)合部癌治療中替吉奧膠囊同步三維適形放療的臨床應(yīng)用

高彤，王曉燕，趙麗霞，張繼紅，馮景見，檀軍麗，郭燕，吳小良

目的探討替吉奧同步放化療治療中晚期食管胃結(jié)合部癌的療效及不良反應(yīng)。方法48例中晚期食管胃結(jié)合部癌患者，隨機(jī)分成2組：同步組25例和單放組23例。2組均采用6MV-X射線三維適形放射治療，總劑量6 000 cGy/6周。同步組放療第1天同時口服替吉奧膠囊，早晚各1次，14 d為1個周期，停藥7 d后進(jìn)行下1個周期。結(jié)果同步組剔除1例。近期療效同步組有效率(ORR)為74.9%，單放組ORR為39.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.801，P<0.05)。同步組與單放組的1、2年生存率分別為72.0%、40.0%和69.6%、39.1%(χ2=0.034，P>0.05)；1、2年無進(jìn)展生存率分別為56.0%、24.0%和52.2%、21.7%(χ2=0.071，P>0.05)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組不良反應(yīng)主要有放射性食管炎、放射性肺炎和骨髓抑制，同步組的發(fā)生率較單放組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)對癥處理后患者耐受良好。結(jié)論替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療中晚期食管胃結(jié)合部癌安全、有效，值得進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

食管胃結(jié)合部腫瘤； 放射治療； 替吉奧膠囊；治療效果；不良反應(yīng)

盡管全球范圍內(nèi)胃遠(yuǎn)端腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)穩(wěn)步下降趨勢，但食管胃結(jié)合部癌(adenocarcinoma of gastroesophageal junction，AGEJ)的比例和發(fā)病率卻在逐年上升[1]。本研究遵循國際上普遍公認(rèn)的由德國學(xué)者 Siewert 等[2]于 1998年提出的AGEJ的定義，即將病變中心位于解剖學(xué)食管黏膜上皮與胃黏膜上皮交界線上下各5 cm范圍內(nèi)的癌。既往許多研究將其歸為胃癌進(jìn)行研究, 但食管胃結(jié)合部癌有自己獨(dú)立的解剖及病理組織學(xué)特點(diǎn)，越來越多的學(xué)者認(rèn)為其是一種獨(dú)立的疾病。近年來文獻(xiàn)報道，同步放化療可提高食管胃結(jié)合部癌的局部控制率[3]，而同步放化療的應(yīng)用尚無統(tǒng)一結(jié)論，同步放化療的結(jié)合模式、用藥劑量及最佳放療劑量等均無定論。因此，本研究對48例中晚期食管胃結(jié)合部癌患者采用替吉奧膠囊聯(lián)合三維適形放療(3D-CRT)與單純放療進(jìn)行同期對照研究，觀察該同步放化療方案的療效和安全性，為臨床提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取我院2009年1月—2012年1月收治的經(jīng)胃鏡和上腹部CT診斷為賁門癌或賁門胃底癌48例，入院后修正診斷為食管胃結(jié)合部癌，所有患者均經(jīng)胃鏡活檢病理組織學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤，其中腺癌46例，腺鱗癌2例，均無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。經(jīng)胸外科會診不能根治性切除或患者拒絕手術(shù)治療；體力狀況按照美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀況評分≤2分；預(yù)計(jì)生存期3個月以上；可進(jìn)流食或半流食；無放化療禁忌證。將患者按照入院順序以隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為同步放化療組(同步組)25例和單純放療組(單放組)23例。同步組男18例，女7例；年齡42～74(62.6±7.1)歲，臨床分期：I期0例，II期2例，III期15例，IV期8例；ECOG評分：0分4例，1分15例，2分6例；單放組男17例，女6例；年齡38～71(63.6±5.2)歲;臨床分期：I期0例，II期3例，III期14例，IV期6例；ECOG評分：0分6例，1分13例，2分4例。2組患者的性別、中位年齡、分期及ECOG評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。2組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 放療方法: 2組患者放療方法相同，患者CT模擬定位前空腹口服配置復(fù)方泛影葡胺+白開水約250 ml，使胃腔充盈，并在CT圖像上進(jìn)行靶區(qū)勾畫，制定放療計(jì)劃。腫瘤區(qū)(GTV)的勾畫：為食管胃結(jié)合部癌原發(fā)病灶(參考上消化道造影、胃鏡及上腹部CT結(jié)果共同確定其長度和位置)。腫大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為GTVnd(參考CT顯示的周圍轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))。臨床靶區(qū)(CTV)為GTV向上下外擴(kuò)3.0 cm，前后左右各外擴(kuò)0.5 cm；淋巴結(jié)CTVnd包括鄰近的食管周圍、胃周、胰腺上、腹腔干淋巴結(jié)和脾門淋巴結(jié)區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為CTV基礎(chǔ)上四周外擴(kuò)0.5 cm。

治療計(jì)劃：采用西門子直線加速器，常規(guī)分割，200 cGy/次，6MV-X射線實(shí)施三維適形放療(3D-CRT)，三維共面、多野照射。靶區(qū)處方劑量DT 6 000 cGy/6周。劑量參考點(diǎn)定義為靶區(qū)中心點(diǎn)，100%的等劑量曲線覆蓋95%以上的PTV。PTV 的劑量均勻性為95%～107%。正常組織限量：全肺V20≤25%～30%，V30≤18%，心臟V50<50%，脊髓最大劑量<4 500 cGy，治療計(jì)劃經(jīng)主治以上醫(yī)師審核及驗(yàn)證后開始實(shí)施。為保證放療精確性，患者每次放療前空腹口服白開水250 ml，使胃腔充盈以保持與定位時一致。

治療期間每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，若出現(xiàn)II度以上骨髓抑制給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療。放療后1個月行上腹部增強(qiáng)CT檢查進(jìn)行近期療效評價，以后每3～6個月定期行相關(guān)影像學(xué)及內(nèi)窺鏡檢查等以觀察遠(yuǎn)期生存情況。

1.2.2 化療藥物: 同步組采用單藥替吉奧膠囊(S-1)聯(lián)合治療，患者于放療第1天開始口服替吉奧膠囊(商品名:維康達(dá),山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)) ,根據(jù)體表面積確定初始劑量,體表面積<1.25 m2, 替吉奧 40 mg, 每天2次; 體表面積1.25～1.5 m2, 替吉奧50 mg,每天2次; 體表面積>1.5 m2, 替吉奧60 mg, 每天2次。分別于每天早飯后和晚飯后口服,連續(xù)服用14 d為1個周期, 停藥1周后繼續(xù)口服第2個周期，直至放療結(jié)束。單放組患者治療前后均未接受化療在內(nèi)的其他治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效評價： 在放療結(jié)束后1個月開始進(jìn)行近期療效評價，按RECIST實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 近期不良反應(yīng)： 急性放射性食管炎參照美國腫瘤放射治療組(RTOG)急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價[5]。其他如放射線肺炎、血液學(xué)毒性及惡心嘔吐等按照NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)評價[6]

1.3.3 遠(yuǎn)期療效： 采用住院或門診復(fù)查、電話的方式進(jìn)行隨訪，評價以下指標(biāo)：總生存率、無進(jìn)展生存率。生存期是從治療開始至死亡或末次隨訪的時間。無進(jìn)展生存期指自治療開始至腫瘤進(jìn)展或末次隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組間有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier法推算生存率及無進(jìn)展生存率，Long-rank法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療完成情況 同步組除1例74歲患者因放射性食管炎影響進(jìn)食，體力差，同時合并肺部基礎(chǔ)病未能完成全程放療，實(shí)際放療劑量5 600 cGy，將其余47例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。其中完成化療2周期替吉奧膠囊化療者20例(80.0%)，完成1周期化療患者5例(20.0%)。單放組全部完成放療計(jì)劃。

2.2 近期療效 根據(jù)治療結(jié)束后1～3個月復(fù)查CT及X線鋇餐/胃鏡結(jié)果，評價2組療效。2組PR及ORR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.3 近期不良反應(yīng) 近期不良反應(yīng)主要為放射性損傷、骨髓抑制和消化道反應(yīng)，2組均未發(fā)生IV級不良反應(yīng)。放射性損傷主要表現(xiàn)為急性放射性食管炎和放射性肺炎，同步組放射性食管炎總發(fā)生率62.5%(15/24)，單放組放射性食管炎總發(fā)生率65.2%(15/23)；放射性肺炎方面，2組發(fā)生率分別為單放組47.8%(11/23)和同步組62.5%(15/24)，2組放射性損傷比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同步組患者出現(xiàn)白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少較單放組高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。2組患者放療過程中均出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，耐受性可，均未因此中斷治療。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較 (例)

2.4 遠(yuǎn)期療效 從治療開始隨訪至2013年12月，隨訪時間為11～48個月，中位時間22個月。全組失訪2例，總隨訪率為95.7%(失訪病例按失訪事件記錄為死亡)。經(jīng)Kaplan-Meier法分析，同步組與單放組1、2年生存率分別為72.0%、40.0%和69.6%、39.1%，總生存率經(jīng)過Long-rank檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.034，P=0.853)。2組1、2年無進(jìn)展生存率分別為56.0%、24.0%和52.2%、21.7%，經(jīng)過Long-rank檢驗(yàn)，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.071，P=0.790)。

3 討 論

由于食管胃結(jié)合部癌特殊的解剖位置, 向上可侵及食管下段、向下侵及胃腔，容易引起梗阻、疼痛、出血等，且其在發(fā)病年齡、組織學(xué)類型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式上與胃癌、食管癌有所區(qū)別，故AGEJ是有別于胃癌、食管癌的獨(dú)立臨床概念[7，8]。臨床發(fā)現(xiàn)AGEJ就診時多為中晚期，即使是根治性手術(shù)，療效亦差[9]，因此放療成為中晚期食管胃結(jié)合部癌姑息治療的主要手段，隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，3D-CRT的優(yōu)勢在食管胃結(jié)合部癌中也得到肯定[10，11]。國內(nèi)外研究顯示，放化療同步治療作用于腫瘤細(xì)胞周期的不同時相，具有相互協(xié)同、增敏作用，減少腫瘤細(xì)胞對治療的抗拒，起到局部與全身兼顧控制腫瘤病灶的作用[12～16]，可提高中晚期胃食管結(jié)合部腺癌的療效和生存率。然而同步放化療的模式、放療的劑量、最佳化療藥物的選擇尚無金標(biāo)準(zhǔn)。

基于以上研究背景，我們選擇新型口服氟尿嘧啶類抗癌藥物——替吉奧膠囊進(jìn)行同步放化療嘗試。該藥物由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP) 和奧替拉西鉀(OXO)組成，它在消化系統(tǒng)腫瘤治療中的療效和安全性已在國內(nèi)外得到證實(shí)。日本臨床腫瘤協(xié)會(JCOG)研究顯示[17]，II及III期胃癌術(shù)后輔助替吉奧(S-1)化療，患者3年生存率優(yōu)于單純手術(shù)組，建議S-1作為胃癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療。Koizumi等[18]報道，替吉奧單藥治療晚期胃癌的中位總生存期為11.0個月，中位無進(jìn)展生存期為4.0個月，緩解率為31%，提示晚期胃癌患者采用替吉奧單藥治療療效較，患者耐受良好。國內(nèi)學(xué)者崔艷慧等[19]研究表明，三維適形放療聯(lián)合替吉奧治療局部晚期賁門腺癌安全有效，替吉奧組總有效率為 86.7%。本研究采用替吉奧單藥聯(lián)合三維適形放療治療中晚期食管胃結(jié)合部腺癌，結(jié)果顯示：同步放化療組的近期有效率(74.9%)，明顯高于單放組(39.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道相一致[20，21]。本研究中同步組1、2年生存率和1、2年無進(jìn)展生存率較單放組均有提高的趨勢，但均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尚需進(jìn)一步研究。

2組不良反應(yīng)主要包括急性放射性食管炎和放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)4個方面。本研究中同步放化療的急性反應(yīng)可耐受，其主要急性反應(yīng)是放射性食管炎，大多數(shù)為0～I(xiàn)I級，是主要的非血液學(xué)毒性，經(jīng)給予配置漱口液后可緩解，未中斷治療。血液學(xué)毒性方面，同步組骨髓抑制發(fā)生率較單放組高，每周至少監(jiān)測血常規(guī)一次，并及時給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞治療，未引起嚴(yán)重后果。胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為納差、惡心、嘔吐等，同步組發(fā)生率高于單放組，但基本可耐受。本研究2組患者放射性肺炎的發(fā)生率均比較低，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

綜上所述，與單純放療相比，替吉奧膠囊同步三維適形放療治療中晚期胃食管結(jié)合部癌近期療效肯定，不良反應(yīng)可耐受，且服用方便，患者依從性好。由于本研究納入病例數(shù)少，隨訪時間短，其遠(yuǎn)期生存情況及亞組獲益人群仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

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ClinicalobservationinthreedimensionalconformalradiotherapycombinedwithsynchronouschemotherapyofTijiaocapsuleforadvancedadenocarcinoma

GAOTong,WANGXiaoyan,ZHAOLixia,ZHANGJihong,FENGJingjian,TANLijun,GUOYan,WUXiaoliang.

DepartmentofOncology,TheFirstHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China

WANGXiaoyan,E-mail: 642903329@qq.com

ObjectiveTo investigate the effect and adverse reaction ofTijiaocapsules(S-1) capsule plus radiotherapy on advanced esophageal and gastric cancer in gastro-esophageal junction.Methods48 cases of advanced esophageal and gastric cancer were randomly divided into 2 groups: 25 cases in synchronous group and solo radiotherapy group of 23 cases respectively. Two groups were treated by 6MV X-ray three dimensional conformal radiotherapy, total dose of 6 000 cGy/6 weeks. Synchronous radiotherapy group first days with oral S-1,bid, 14 d for 1 courses, 7 d after stop taking S-1 to start the next cycles.ResultsExcept 1 case in synchronous group, the efficacy of synchronous group (ORR) was 74.9%, ORR of solo radiotherapy group was 39.1% respectively, the difference was statistically significant (χ2=4.801,P<0.05). 1st, 2nd year survival rates of synchronous group and solo radiotherapy group were 72.0%,40.0%，69.6% and 39.1% (χ2=0.034,P>0.05); 1st, 2nd years progression free survival rates of synchronous group and solo radiotherapy group were 56.0%,24.0%,52.2% and 21.7% (χ2=0.071,P>0.05), no statistical significance difference were found. Adverse reactions of the 2 groups mainly are radiation esophagitis, radiation pneumonitis and bone marrow suppression, synchronous group occurred frequently than radiotherapy group, but the difference was not statistically significant (P>0.05), patients showed good tolerance after symptomatic treatment.ConclusionThe S-1 combined with three dimensional conformal radiothe-rapy in treatment of advanced esophageal and gastric cancer were safety,effective,worthy of further study with larger sample.

Gastroesophageal junction carcinoma; Radiotherapy;Tijiaocapsule; Therapeutic effect; Adverse reaction

050011 石家莊市第一醫(yī)院腫瘤五科

王曉燕,E-mail: 642903329@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.010

2014-03-14)