劉 源 ，楊靜謨 ，芮貝貝 ，徐婷娟 ，徐維平 ，魏 偉

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038； 2.安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，安徽 合肥 230032； 3.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，安徽 合肥 230001； 4.安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061）

驚恐障礙（panic disorder）是一種焦慮性障礙，主要表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)驚恐發(fā)作，且伴有發(fā)作間期不同程度的預(yù)期焦慮[1－2]。其中，預(yù)期焦慮主要表現(xiàn)為發(fā)作間期有不少于1個(gè)月的持續(xù)地?fù)?dān)心下一次驚恐發(fā)作，患者因害怕其發(fā)作而導(dǎo)致一些顯著的行為學(xué)變化[1]。驚恐障礙在一般人群中并非少見(jiàn)，國(guó)外的社區(qū)調(diào)查顯示，在普通人群中驚恐障礙的終身患病約占3.8%，12個(gè)月發(fā)病率約為2.3%[1]。我國(guó)地區(qū)性流行病學(xué)調(diào)查顯示，包括驚恐障礙在內(nèi)的焦慮障礙的時(shí)點(diǎn)患病率為 4.3% （3.6% ～ 4.1% ）[3]。世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查顯示，包括驚恐障礙在內(nèi)的心境障礙（mood disorder）

已成為十大全球公共衛(wèi)生關(guān)注疾病[4]。目前相關(guān)的驚恐障礙治療指南[1，5－7]推薦使用的藥物，主要包括三環(huán)類抗抑郁藥、苯二氮類藥物、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）與5－羥色胺 －去甲腎上腺素再攝取抑制劑 （SNRIs），其中SSRIs類抗抑郁藥與SNRIs類抗抑郁藥文拉法辛因其較強(qiáng)的療效與相對(duì)較低的毒副作用而被推薦為一線用藥。艾司西酞普蘭（escitalopram）與帕羅西汀（paroxetine）均為 SSRIs類藥物，是治療驚恐障礙的常用藥[8－9]，療效確切，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于其治療驚恐障礙的報(bào)道較少，且尚無(wú)相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。筆者擬全面收集國(guó)內(nèi)關(guān)于艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療驚恐障礙的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），利用循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，客觀評(píng)價(jià)二者的短期療效和安全性，為臨床合理、安全用藥提供必要的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：RCT。要求研究目的一致，研究方法采用成組設(shè)計(jì)的RCT研究，且研究變量的賦值方式相同;不論其是否采用分配隱藏及盲法，各干預(yù)組失訪率不超過(guò)20%。

研究對(duì)象：納入標(biāo)準(zhǔn)為臨床確診的門診及住院驚恐障礙患者，符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》（CCMD－3）驚恐障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；年齡不低于18歲并取得患者及其家屬知情同意；入組前至少2周未用過(guò)精神藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)為繼發(fā)性驚恐障礙、漢密爾頓抑郁量表（HAMD，17項(xiàng)）[11]總分大于16分、有高自殺危險(xiǎn)、嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、物質(zhì)依賴（尼古丁除外）；對(duì)西酞普蘭、艾司西酞普蘭或帕羅西汀過(guò)敏或高敏患者；哺乳期婦女。

干預(yù)措施：治療組（T）為艾司西酞普蘭，對(duì)照組（C）為帕羅西汀；療程為6周以上。要求治療前兩組的患者均停用其他精神病類藥物，治療期間均不可聯(lián)用其他抗抑郁藥物及抗精神病藥物。

結(jié)局指標(biāo)：治療第 1，2，4，6，8 周后的有效率、終末有效率、治愈率，以及治療中和治療后所有藥品不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)或發(fā)生率。以漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分[11]或漢密爾頓抑郁量表為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以“艾司西酞普蘭”“帕羅西汀”“驚恐障礙”為檢索詞，通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索，收集PubMed、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)自創(chuàng)刊起關(guān)于艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療驚恐障礙RCT。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2位評(píng)價(jià)者（劉源、楊靜謨）獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，按照檢索策略獨(dú)立完成初步檢索，閱讀文題和摘要，分別篩選出RCT文獻(xiàn)。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，獨(dú)立記錄每一項(xiàng)研究信息，同時(shí)對(duì)入選資料的設(shè)計(jì)、分析過(guò)程進(jìn)行再評(píng)價(jià)。按照事先設(shè)計(jì)的資料提取數(shù)據(jù)，包括作者、研究地區(qū)、研究對(duì)象、樣本數(shù)、方法學(xué)評(píng)價(jià)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、HAMD評(píng)分值、HAMA評(píng)分值，由1位研究者（劉源）提取和錄入資料，另1位核對(duì)（楊靜謨），如遇分歧則討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

文獻(xiàn)評(píng)價(jià)由由兩位評(píng)價(jià)者（劉源、楊靜謨）獨(dú)立進(jìn)行，若有不同意見(jiàn)則討論裁定。采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.0.2版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。1）隨機(jī)分配方法：充分，根據(jù)入院的先后次序編碼，采用計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件如SAS等產(chǎn)生隨機(jī)序列分組;不充分，以入院順序、住院號(hào)、出生日期、星期幾等交替分組;不清楚，未描述隨機(jī)方法，又無(wú)法通過(guò)原作者核實(shí)。2）隱蔽分組：正確或充分，產(chǎn)生分配序列者不參與納入病例且采用不透光信封密封隨機(jī)數(shù)字表或由計(jì)算機(jī)或?qū)Ｈ水a(chǎn)生并保密隨機(jī)序列;不充分，未按上述方法隱藏隨機(jī)序列;不清楚，未提及分配隱藏;未使用，未隱藏隨機(jī)序列。3）盲法：對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果測(cè)量者是否采用盲法，盲法為單盲、雙盲或三盲。4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果。6）其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，即為“正確或充分”，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小，質(zhì)量為A級(jí);不低于上述1條描述不清楚者為部分滿足，質(zhì)量為B級(jí);不低于上述1條未描述者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性，質(zhì)量為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.0.23軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料為二分類數(shù)據(jù)時(shí)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，為連續(xù)性變量時(shí)采用均數(shù)差（MD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量;各效應(yīng)量均用 95%的可信區(qū)間（CI）表達(dá)。為判斷聯(lián)合各試驗(yàn)進(jìn)行分析的合理性，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行各試驗(yàn)間的異質(zhì)性檢驗(yàn)。若納入的研究具有同質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50% ），則采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）描述；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P≤0.10，I2＞50% ），則首先分析異質(zhì)性的來(lái)源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型（randomized effects model）表達(dá)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征及方法學(xué)質(zhì)量

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索，初獲相關(guān)文獻(xiàn)86篇，通過(guò)閱讀題目和摘要，排除重復(fù)發(fā)表等不合格文獻(xiàn)74篇，初步納入12篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)4篇，最終納入8篇中文文獻(xiàn)，共包括716例受試對(duì)象。其中大部分文獻(xiàn)對(duì)不同療程的療效進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，記錄了治療中和治療結(jié)束后所有藥品不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)或發(fā)生率。最終納入的8篇文獻(xiàn)[12－19]的一般特征見(jiàn)表1，8項(xiàng)研究均未描述分配隱藏方案，基線一致性均為“好”，均進(jìn)行了意向性治療分析(ITT分析)，其余方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目見(jiàn)表2。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析

治療第1至8周有效性：為比較兩藥的起效快慢，以HAMA評(píng)分為結(jié)局指標(biāo)，分別評(píng)價(jià)了治療第1，2，4，6，8周末的有效率，其中第 1，2，4，8 周末納入 6 篇 RCT[12，14－17，19]，第 6 周末納入 5 篇RCT[12，14－15，17，19]，進(jìn)行 Meta 分析。對(duì)第 1，4，6，8 周末異質(zhì)性分析均顯示，其 P＞0.10，I2≤50%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；而對(duì)第 2周末異質(zhì)性分析顯示，其 P＜0.10，I2≥50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果見(jiàn)表3。可見(jiàn)，治療的前4周末艾司西酞普蘭（T）組的有效性均顯著高于帕羅西汀（C）組；治療第6周后兩組的有效性差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3 治療第1至8周末HAMA結(jié)局評(píng)價(jià)

終末治愈率及有效率：共納入8個(gè) RCT[12－19]，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性分析，艾司西酞普蘭組與帕羅西汀組療程結(jié)束后的終末治愈率和有效率的 P ＝0.89，I2＝0% 和 P ＝0.86，I2＝0% ，故均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭與帕羅西汀相比，終末治愈率[RR ＝ 0.89，95%CI（0.72，1.09）]、終末有效率[RR ＝0.76，95%CI（0.52，1.10）]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖 1和圖2。

藥品不良反應(yīng)：分析兩組于治療中及治療結(jié)束后出現(xiàn)的所有藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＞0.10，I2≤50%，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果見(jiàn)表4。可見(jiàn)，兩組所有藥品不良反應(yīng)項(xiàng)目差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 2組安全性評(píng)價(jià)

3 討論

現(xiàn)有的治療指南已把SSRIs推薦作為治療合并或非合并廣場(chǎng)恐懼癥、重癥及需長(zhǎng)期治療的驚恐障礙的一線藥物[20]，但值得注意的是，由于缺乏相關(guān)的臨床藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，指南并未明確指出SSRIs類藥物之間的療效差別，以幫助醫(yī)師選用合適的SSRIs類藥物，實(shí)施個(gè)體化治療方案[21]。

本研究中對(duì)艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療驚恐障礙的RCT進(jìn)行療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，采用嚴(yán)格的臨床研究選擇和納入標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用驚恐相關(guān)癥狀量表作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，利用循證醫(yī)學(xué)方法客觀評(píng)價(jià)有助于克服單個(gè)研究可能存在的偏倚。

圖1 終末治愈率meta分析森林圖

圖2 終末治療有效率meta分析森林圖

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果中值得關(guān)注的是，治療第1周、第2周和第4周末艾司西酞普蘭組的有效性均顯著高于帕羅西汀組，但兩組的長(zhǎng)期治療效果相當(dāng)。提示艾司西酞普蘭治療驚恐障礙起效相對(duì)較快，這可能與其特殊藥物結(jié)構(gòu)和藥理特性密切相關(guān)。艾司西酞普蘭為外消旋體西酞普蘭的單一右旋光學(xué)異構(gòu)體，具有相對(duì)較強(qiáng)的 5－羥色胺受體抑制作用[22]。與其他 SSRIs類相比，其不僅能與5－羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高親和結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合以抑制5－羥色胺的再攝取，還能結(jié)合5－羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白低親和變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)（此結(jié)合位點(diǎn)可通過(guò)構(gòu)象改變調(diào)節(jié)高親和位點(diǎn)的功能）而進(jìn)一步抑制5－羥色胺的再攝取[23－24]。一項(xiàng)以受體蛋白親和力為指標(biāo)的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)（radioligand binding assay，RBA）[25]也證實(shí)，艾司西酞普蘭比帕羅西汀具有更強(qiáng)的5－羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白選擇性抑制能力。另一方面，在一項(xiàng)大鼠電生理研究[24]中發(fā)現(xiàn)，艾司西酞普蘭在發(fā)揮更強(qiáng)大的抑制大鼠腦部中縫背核5－羥色胺神經(jīng)元作用的同時(shí)，還可使5－羥色胺自受體（5－HT1A）脫敏，從而提高胞外5－羥色胺水平。

在安全性方面，艾司西酞普蘭最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、頭痛、頭暈[26－27]，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括失眠、疲倦、性欲減退、性功能障礙等[28]。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率與耐受度無(wú)顯著性差異。這一結(jié)果與國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[27]基本一致。這一結(jié)果和原始文獻(xiàn)中極低的嚴(yán)重不良反應(yīng)所致退出率均提示艾司西酞普蘭具有良好的耐受性和安全性。

綜上所述，艾司西酞普蘭治療驚恐障礙療效可靠、安全性好，與帕羅西汀相當(dāng)。但由于本研究中設(shè)定治療期限為6至8周，故僅能說(shuō)明其對(duì)驚恐障礙進(jìn)行急性治療的效果，不能提示長(zhǎng)期治療中其對(duì)驚恐發(fā)作的預(yù)防作用，也無(wú)法推斷維持治療的期限。對(duì)于藥物或合并使用心理治療的效果，也有待進(jìn)一步的研究來(lái)明確，下一步將納入高質(zhì)量的相關(guān)外文文獻(xiàn)進(jìn)一步探討。

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