劉 蕓 段 華

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

·臨床論著·

GnRH-a治療對中、重度宮腔粘連手術結局的影響*

劉 蕓 段 華**

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

目的探討促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)對宮腔鏡下宮腔粘連分離術(transcevical resection of adhesions,TCRA)后結局的影響。方法選取2008年1月～2013年6月我院婦科微創(chuàng)中心由同一醫(yī)生施行TCRA的27例中、重宮腔粘連(中度19例，重度8例)合并Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥作為研究組，TCRA術后放置宮內節(jié)育器(IUD)，GnRH-a治療3個周期；同期接受TCRA術后人工周期藥物治療3個周期，但未進行GnRH-a治療的94例宮腔粘連(中度66例,重度28例)作為對照組。TCRA術后3個月宮腔鏡檢查評估術后效果，同時檢測研究組GnRH-a治療3個月后雌二醇(E2)水平和對照組人工周期3個月后月經(jīng)第2天E2水平。結果研究組術后1個月內3例(11.1%)盆腔炎癥，對照組5例(5.3%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.395，P=0.530)，8例經(jīng)抗炎治療2周后治愈。TCRA術后3個月宮腔鏡檢查：研究組治療有效率77.8%(中度16例，重度5例)，對照組治療有效率75.5%(中度52例，重度19例)，2組比較無統(tǒng)計學差異(Z=-0.095，P=0.924)。研究組GnRH-a 3個月后E2為(19.12±8.53)pg/ml，對照組E2為(163.72±77.69)pg/ml，2組比較有統(tǒng)計學差異(t=-9.626，P=0.000)。結論GnRH-a造成的低雌激素狀態(tài)不影響TCRA的術后效果。

宮腔粘連； 子宮內膜異位癥； 促性腺激素釋放激素激動劑； 宮內節(jié)育器； 雌激素

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)是子宮內膜機械性損傷后發(fā)生的部分或全部粘連的病理現(xiàn)象，患者可表現(xiàn)為周期性腹痛、閉經(jīng)、月經(jīng)減少、不孕、反復流產(chǎn)率等。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(transcervical resection of adhesions，TCRA)是直視下有針對性地分離或切除IUA，是改善癥狀和妊娠、分娩結局的標準方法[1]。目前，宮腔整復性手術后多數(shù)常規(guī)應用雌孕激素序貫療法治療3個月并放置宮內節(jié)育器以促進子宮內膜生長覆蓋創(chuàng)面，防止再粘連形成[2]。近年來，IUA合并Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥患者逐漸增多，此類患者在接受子宮內膜異位癥腹腔鏡手術治療后需要使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)抑制殘余子宮內膜異位病灶，減少和推遲子宮內膜異位癥復發(fā)。GnRH-a造成的低雌激素狀態(tài)是否會影響TCRA術后結局是值得關注的問題。本研究旨在探討GnRH-a治療對TCRA術后結局的影響。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月～2013年6月我院婦科微創(chuàng)中心同一醫(yī)生施行的TCRA治療中、重度IUA，且有生育要求的患者作為研究對象。27例合并Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥為研究組，94例無子宮內膜異位癥，因中、重度IUA接受TCRA為對照組。研究組包括繼發(fā)性閉經(jīng)5例，病程8個月～3.5年；月經(jīng)過少22例，病程3個月～5年；痛經(jīng)18例，疼痛評分3～10分；原發(fā)不孕3例，繼發(fā)不孕2例；單側卵巢子宮內膜異位囊腫16例，雙側卵巢子宮內膜異位囊腫11例，合并深部子宮內膜異位病灶9例。對照組包括繼發(fā)性閉經(jīng)16例(周期性腹痛3例)，病程7個月～3年；月經(jīng)過少78例，3個月～6年；原發(fā)不孕7例，繼發(fā)不孕33例；82例有宮腔操作史。2組一般資料年齡有統(tǒng)計學差異，但無臨床意義，有可比性，見表1。

IUA分度[3]：根據(jù)粘連累及宮腔范圍大小，分為輕度(粘連范圍<1/4)、中度(粘連范圍1/4～1/2)和重度(粘連范圍>1/2)。IUA分類：按粘連部位不同分為中央型(粘連帶位于子宮前后壁間)、周圍型(粘連帶位于宮底或子宮側壁)和混合型(中央型+周圍型)。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

研究組行腹腔鏡子宮內膜異位囊腫剔除術+盆腔腹膜子宮內膜異位病灶切除術+TCRA，術后放置“宮喜”宮內節(jié)育器1枚(北京北醫(yī)眾康醫(yī)學技術發(fā)展有限公司，豫食藥監(jiān)械生產(chǎn)許可證號：20050163號)，GnRH-a(注射用醋酸曲普瑞林，3.75 mg，Ipsen Pharma Biotech)治療3個周期；對照組行腹腔鏡監(jiān)護下TCRA，術后放置“宮喜”宮內節(jié)育器1枚，雌孕激素序貫藥物治療3個周期。合并不孕患者視術中情況決定是否行輸卵管通液，根據(jù)通液結果行輸卵管整形術、造口術或輸卵管切除術。

TCRA：使用日本Olympus公司F27被動式連續(xù)灌流電切鏡，采用5%葡萄糖液或5%甘露醇液作為膨宮介質。選擇手術時間為月經(jīng)干凈后3～7 d內，術前晚宮頸管置入擴宮棒或陰道后穹隆置入米索前列醇片400 μg軟化擴張宮頸。術中靜脈點滴間苯三酚80 mg軟化宮頸，擴張宮頸至11號，置入宮腔電切鏡，觀察宮腔形態(tài)、粘連程度及性質。中、重度IUA行宮腔鏡下針狀電極分離法切開分離粘連。術中腹腔鏡監(jiān)護，防止子宮穿孔。成功分離完全的標志為宮腔恢復正常/基本正常大小及形態(tài)，單側/雙側輸卵管開口可見。術后均給予抗生素預防感染。

對照組術后次日給予雌激素(戊酸雌二醇4～6 mg/d)，月經(jīng)來潮第16天加用安宮黃體酮(安宮黃體酮，16 mg/d)，至月經(jīng)來潮第26天兩藥同時停用以促進內膜修復增生。此后應用雌孕激素全人工周期療法(月經(jīng)來潮第5天開始戊酸雌二醇4～6 mg/d，連續(xù)21 d，月經(jīng)來潮第16天加用安宮黃體酮，16 mg/d，連續(xù)10 d，療程2個月)。術后均給予抗生素預防感染。

TCRA術后3個月進行宮腔鏡檢查評估術后效果。同時檢測研究組GnRH-a治療3個月后雌二醇(E2)和對照組人工周期3個月后月經(jīng)第2天E2水平。

1.3 療效判定[3]

有效：宮腔形態(tài)正?；蚧菊?，單側或雙側輸卵管開口可見/不可見；無效：宮腔形態(tài)失常，粘連再次形成。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

TCRA術后宮腔鏡檢查：研究組13例宮腔形態(tài)正常，8例宮腔形態(tài)基本正常，6例宮腔形態(tài)失常，治療有效率77.8%(21/27)；對照組48例宮腔形態(tài)正常，23例宮腔形態(tài)基本正常，23例宮腔形態(tài)失常，治療有效率75.5%(71/94)，2組比較無統(tǒng)計學差異，見表2。

研究組應用GnRH-a 3個周期后E2為(19.12±8.53)pg/ml，對照組應用雌孕激素序貫療法3個周期E2為(163.72±77.69)pg/ml，2組比較有統(tǒng)計學差異(t=-9.626，P=0.017)。

研究組中術后1個月內3例(11.1%)出現(xiàn)盆腔炎癥，對照組5例(5.3%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.395，P=0.530)。8例經(jīng)抗炎治療2周后治愈。

表2 2組術后3個月宮腔鏡檢查宮腔形態(tài)比較

隨訪6個月月經(jīng)量恢復情況:研究組失訪3例(IUA中度1例，重度2例)，隨訪24例，恢復正常月經(jīng)量10例(41.7%)，月經(jīng)量較術前增多但未恢復正常10例(41.7%)，月經(jīng)量較前無明顯改變4例(16.6%)。對照組失訪12例(IUA中度5例，重度7例)，隨訪82例，恢復正常月經(jīng)量38例(46.3%)，月經(jīng)量較術前增多但未恢復正常29例(35.4%)，月經(jīng)量較前無明顯改變15例(18.3%)，見表3。

表3 2組隨訪6個月月經(jīng)恢復情況比較

3 討論

3.1 TCRA術后應用雌激素的必要性

IUA的主要病理組織學變化為子宮內膜纖維化及瘢痕形成。臨床上IUA多表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)量減少、周期性腹痛、不孕以及妊娠后胎盤植入、胎兒生長受限、產(chǎn)后出血等，嚴重影響育齡婦女的生育健康。TCRA以微創(chuàng)直視的優(yōu)勢成為中、重度IUA診斷和治療的金標準[4]。再粘連是手術后嚴重的并發(fā)癥，重度IUA術后再粘連率仍高達20%～62%[5]。多年來，國內外學者對于應用外源性雌激素促進子宮內膜生長修復宮腔創(chuàng)面的必要性存有爭議[6，7]。Tonguc等[7]的臨床隨機對照研究顯示：100例宮腔鏡子宮縱隔切除術后患者隨機分為未用任何方法治療、單用雌激素、單用宮內放置節(jié)育器、宮內放置節(jié)育器同時應用雌激素4組，未用任何方法治療組術后IUA幾率和妊娠率與另外3組比較差異無顯著性，提示無論是應用節(jié)育器，還是雌激素，或者二者聯(lián)合應用，均不能防止IUA的發(fā)生，也不能提高術后妊娠率。由此推測外源性雌激素不能防止宮腔整復性手術后再粘連的形成。雖然有研究顯示雌激素治療后IUA部位的血管內皮生長因子(vascular endometrial growth factor, VEGF)表達增加[8]，提示雌激素治療能促進子宮內膜的毛細血管生長，子宮內膜的毛細血管的再生能力，但也有文獻[9]顯示局部的VEGF高表達與IUA的發(fā)生發(fā)展有關。因此，應用外源性雌激素促進子宮內膜創(chuàng)面修復尚缺乏直接的臨床及實驗室證據(jù)。

GnRH-a主要是通過抑制垂體促性腺激素的分泌，減少卵巢性激素的分泌，使體內呈現(xiàn)低雌激素狀態(tài)，出現(xiàn)藥物誘導的暫時性絕經(jīng)，多用于治療子宮內膜異位癥、子宮腺肌病。近年來，IUA合并Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥患者逐漸增多，此類患者在接受子宮內膜異位癥腹腔鏡手術治療后需要使用GnRH-a抑制殘余子宮內膜異位病灶，降低和推遲子宮內膜異位癥復發(fā)。GnRH-a造成的低雌激素狀態(tài)是否會影響TCRA的治療效果成為臨床醫(yī)生關注的熱點問題。動物實驗[10]結果表明，卵巢去勢后的低雌激素組與生理量雌激素組和外源性中等量雌激素組比較，機械性損傷后IUA程度無統(tǒng)計學差異，而高雌激素組粘連程度高于以上3組，有統(tǒng)計學差異。劉大菊等[11]對宮腔鏡子宮縱隔切除術后有雌激素應用禁忌患者采用GnRH-a治療，GnRH-a導致的低雌激素狀態(tài)可有效預防IUA，推測可能與GnRH-a防止和減輕子宮內膜異位癥腹膜粘連的機制類似。本研究顯示體內低雌激素的條件下，TCRA的手術有效率與補充外源性雌激素的對照組比較無統(tǒng)計學差異，3個月后宮腔創(chuàng)面仍能得到良好的修復，提示低雌激素不是宮腔再粘連的影響因素。

研究組采用GnRH-a治療，其抑制月經(jīng)來潮有后延效果，故本研究中隨訪3月時僅比較2組宮腔形態(tài)的恢復情況，術后6個月月經(jīng)復潮后再評估TCRA術前后月經(jīng)量的改變。本研究顯示，2組月經(jīng)量恢復程度無統(tǒng)計學差異(Z=-0.237,P=0.812)，說明當體內低雌激素和外源性高雌激素這類影響因素去除后，研究組和對照組TCRA術后月經(jīng)改變無顯著差異。由此認為，GnRH-a引起的低雌激素不影響TCRA治療效果，從而為IUA合并Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥患者治療提供相應的臨床依據(jù)。

研究組術后1個月內3例(11.1%)出現(xiàn)盆腔炎癥，對照組5例(5.3%)出現(xiàn)盆腔炎癥，2組雖無統(tǒng)計學差異(χ2=0.395,P=0.530)，但TCRA術后宮腔創(chuàng)面修復過程中出現(xiàn)盆腔炎癥可能影響TCRA的治療效果。研究組術后感染較高可能與應用GnRH-a后月經(jīng)來潮時經(jīng)期延長有關。故TCRA術后應用GnRH-a的患者應關注盆腔感染的問題，及時予以抗生素藥物足量全程有效治療以保證手術治療效果。

3.2 本研究存在的問題

本研究中，研究組因合并Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥，術后均建議患者采用人工助孕的方式解決相關生育問題。因重度子宮內膜異位癥、人工助孕技術、術前無不孕癥患者未進行全面的生育能力的評估等因素影響，本研究未涉及研究組和對照組TCRA術后妊娠率的比較。

TCRA術后3個月宮腔鏡檢查時，因GnRH-a藥物作用尚在延續(xù)，僅能評估宮腔形態(tài)是否正常，是否存在新生粘連等，不能同時評價子宮內膜厚度及血管形成情況，如果術后6個月在排卵期進行宮腔鏡檢查全面評價宮腔形態(tài)及子宮內膜情況可能對解決患者生育問題更具有指導意義。TCRA術前后月經(jīng)量恢復情況的比較僅為患者主觀感覺，未采用衛(wèi)生巾稱重等更為客觀的計量方法，2組均出現(xiàn)失訪病例，影響TCRA術后月經(jīng)量恢復情況比較的可靠性。

綜上所述，對于中、重度IUA合并Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥的患者，在TCRA及腹腔鏡子宮內膜異位病灶切除術后可以應用GnRH-a治療，其引起的體內低雌激素狀態(tài)不影響TCRA的治療效果，但應警惕術后盆腔感染，及時進行治療。

1 Amer MI, Ahd-EI-Maeboud KH. Amnion graft following hysteroscopic lysis of intrauterine adhesions．J Obstet Gynaecol Res,2006,32(6):559-566.

2 Elchalal U, Schenker JG. Pre- and postoperative hormonal treatment in patients with hysteroscopic surgery. Contrib Gynecol Obstet, 2000,20:1-12.

3 馮纘沖,邵敬於,主編.實用宮腔鏡學.上海:上海醫(yī)科大學出版社,1999.68-72.

4 Deans R, Abbott J. Review of intrauterine adhesions．J Minim lnvasive Gynecol,2010,17:555-569．

5 Yu D, Wong YM, Cheong Y, et a1．Asherman syndrome-one century later. Fertil Steril，2008,89:759-779．

6 R?mer T, Schmidt T, Foth D. Hysteroscopic resection of uterus septus versus abdominal metroplasty. J Am Coll Surg,1994,178(6):637-644.

7 Tonguc EA, Var T, Yilmaz N, et al. Intrauterine device or estrogen treatment after hysteroscopic uterine septum resection. Int J Gynaecol Obstet,2010,109(3):226-229.

8 胡珈瑞，陳興會，Ghosh D.人體子宮內膜血管內皮生長因子的研究.武漢大學學報(醫(yī)學版)，2001，22(2)：145-147.

9 韓義娜,任琛琛,申愛榮,等.VEGF在宮腔粘連患者子宮內膜中的表達及與IL-18、TNF-α的關系. 中國婦幼保健,2011, 26(29):4494-4496.

10 陳 芳,段 華,張 穎,等.不同水平雌激素在宮腔粘連形成中的作用及相關機制.中華婦產(chǎn)科雜志2010,45(12):917-920.

11 劉大菊,田秦杰,陳 蓉,等.促性腺激素釋放激素激動劑預防子宮縱隔切除術后宮腔粘連的初步研究.生殖醫(yī)學雜志, 2013,22(2):83-86.

(修回日期：2014-03-31)

(責任編輯：李賀瓊)

EffectsofGnRH-agonistonPatientsReceivingResectionofModerate-to-severeIntrauterineAdhesion

LiuYun,DuanHua.

MinimallyInvasiveCenterofGynecolgy,BeijingGynecology&ObstetricsHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100006,China

DuanHua,E-mail:duanhua888@163.com

ObjectiveTo explore the effects of GnRH-agonist on patients receiving transcervical resection of adhesions (TCRA).MethodsA total of 27 cases of intrauterine adhensions (moderate, 19 cases; severe, 8 cases) combined with stage Ⅲ or Ⅳ endometriosis, receiving TCRA by the same doctor, from January 2008 to June 2013 in this hospital was enrolled as the study group. After the TCRA, an interuterine device (IUD) was put in and 3 cycles of GnRH-agonist medication were given. Another group of 94 cases of intrauterine adhensions (moderate, 66 cases; severe, 28 cases) during the same period, which

TCRA and artificial cycle therapy but no GnRH-agonist medication, was selected as the control group. All the patients received 3 months follow-up and had the second hysteroscopy to evaluate the uterine shape and the serum E2at the second day of the fourth cycle.ResultsThe total effective rate was 77.8% in the study group (moderate, 16 cases; severe, 5 cases) and 75.5% in the control group (moderate, 52 cases; severe, 19 cases). There was no significant difference between the two groups (Z=-0.095,P=0.924). The serum E2was significant lower in the study group as compared with the control group [(19.12±8.53) pg/ml vs. (163.72±77.69) pg/ml,t=-9.626,P=0.000]. Three cases in the study group (11.1%) and 5 cases in the control group (5.3%) received antibiotic medication for pelvic inflammation,and there was no statistical difference between the two groups(χ2=0.395,P=0.530).ConclusionLow level of E2induced by GnRH-agonist does not influence the result of the TCRA, but the abnormal uterine bleeding when using GnRH-agonist may increase the risk of pelvic inflammation after TCRA.

Intrauterine adhension; Endometriosis; Gonadotropin releasing hormone agonist； Interuterine device(IUD); Estrogens

國家臨床重點?？平ㄔO項目(婦科)；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學發(fā)展專項(項目編號:ZY201406)；生殖與生育重大疾病診治的規(guī)范化與推廣(項目編號：201002013)

R711.71

：A

：1009-6604(2014)06-0522-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2014.06.013

2014-02-13)

**通訊作者，E-mail: duanhua888@163.com