許 寅,姚曉英,董 平

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥劑科，上海 201508)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染已成為威脅全球1.7億人口健康的嚴(yán)峻問(wèn)題。目前，HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是注射聚乙二醇干擾素α(peginterferon alpha，PEG-IFNα)聯(lián)合口服利巴韋林(ribavirin)片，基因1型HCV感染者療程是48周，基因2型和3型HCV感染者為24周[1]，治療24周后檢測(cè)HCV RNA，并計(jì)算持久病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)率以評(píng)價(jià)治療效果。2011年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南明確指出，HCV感染的治療終點(diǎn)是獲得SVR，SVR達(dá)到99%以上就等同于治愈。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療方案后，基因2型和3型的HCV感染病人的 SVR達(dá)到80%，而基因1型HCV感染病人的SVR只有約50%[2]。為了縮短療程、減少不良反應(yīng)和提高對(duì)基因1型HCV感染病人的SVR，全球制藥業(yè)都在尋找更有效的治療藥物。2011年5月，針對(duì)基因1型HCV的直接抗病毒藥物(direct acting antiviral agents，DAA)取得突破性進(jìn)展，其中波普瑞韋(boceprevir, BOC)和替拉瑞韋(telaprevir, TVR)在美國(guó)和歐洲相繼獲得批準(zhǔn)上市。

BOC和TVR均為口服的丙型肝炎病毒非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A絲氨酸蛋白酶(HCV-NS3/4A serine protease，HCV-NS3/4A SP)抑制劑，兩者直接作用于病毒酶功能區(qū)，即病毒蛋白酶。通過(guò)與NS3/4A SP結(jié)合，起到抑制病毒復(fù)制的作用[3,4]。

1 藥動(dòng)學(xué)[3,4]

健康志愿者分別口服BOC 800 mg和 TVR 750 mg后， AUC分別為5408和11 102 ng·h·ml-1，cmax為1723和1741 ng/ml，tmax為2和5 h，t1/2為3.4和 4 h，血漿清除率為161和101 L/h，V/F為772和523 L，血漿蛋白結(jié)合率為75%和76%。兩藥的主要排泄途徑均為糞便，口服治療量BOC和TVR后，分別有79%和81.6%代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排出體外，9%和1%的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出體外。

2 臨床試驗(yàn)[4,5]

臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于基因1型的慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)病人，應(yīng)用BOC或TVR聯(lián)合PEG-IFNα和利巴韋林的三聯(lián)療法比標(biāo)準(zhǔn)治療方案的效果更佳。三聯(lián)療法不僅對(duì)難治的初治病人有顯著的SVR，而且對(duì)PEG-IFNα+利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)療法停藥后復(fù)發(fā)或部分無(wú)應(yīng)答的病人，都能獲得較高的SVR。BOC和TVR的用法各有異同，BOC臨床試驗(yàn)中，先皮下注射PEG-IFNα和口服利巴韋林4周為誘導(dǎo)，然后再與BOC聯(lián)合用藥；而TVR臨床試驗(yàn)中起始即聯(lián)合治療。在聯(lián)合用藥的療程方面，BOC聯(lián)合治療24～44周，而TVR聯(lián)合治療12周，之后給予PEG-IFNα和利巴韋林治療12～36周。

2.1 初治病人的療效[6，7]標(biāo)準(zhǔn)治療方案加用BOC或者TVR均能顯著提高初治病人的SVR。

BOC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)共入組1097名基因1型CHC的初治受試者，分成3組，對(duì)照組、病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)(RGT)組和BOC/PR組。所有受試者先用PR(PEG-IFNα-2b 1.5 μg/kg，每周一次+利巴韋林600～1400 mg/d)治療4周作為誘導(dǎo)， 然后對(duì)照組給予PR和安慰劑44周， 共48周。 RGT組受試者在PR誘導(dǎo)4周后，均接受24周的BOC(800 mg/次，tid)+ PR 治療，根據(jù)第8～24周血漿HCV RNA檢測(cè)結(jié)果決定第28周還是第48周結(jié)束試驗(yàn)(詳見(jiàn)2.3項(xiàng))。BOC/PR組受試者在用PR誘導(dǎo)4周后用PR+BOC治療44周(劑量同上)，共48周。上述3組初治病人中，第24周血漿HCV RNA呈陽(yáng)性，均立即終止所有治療，作為治療失敗者。

TVR的Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組了1088名基因1型CHC的初治受試者，分為3組，對(duì)照組、T12PR組和T8PR組。T12PR組和T8PR組的受試者分別接受12周和8周的TVR(750 mg/d，q8 h，與食物同服)+PR [PEG-IFNα-2b 1.5 μg/kg，每周一次；利巴韋林1000 mg/d(體重<75 kg)或1200 mg/d(體重≥75 kg)]治療，然后根據(jù)HCV RNA檢測(cè)結(jié)果給予12～40周的PR，詳見(jiàn)2.3項(xiàng)。

BOC或TVR聯(lián)合PEG-IFNα和利巴韋林治療初治基因1型CHC病人的療效見(jiàn)表1[6]。

2.2 復(fù)治病人的療效[8-10]復(fù)治病人包括既往標(biāo)準(zhǔn)療法停藥復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答的病人。BOC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)共入組403名基因1型CHC的復(fù)治受試者，分成3組，對(duì)照組、BOC/RGT組和BOC/PR組。對(duì)照組受試者用PR誘導(dǎo)4周后，繼續(xù)PR治療44周，共48周；BOC/RGT組，用PR誘導(dǎo)4周后，均接受32周的BOC+PR治療，根據(jù)第8～12周血漿HCV RNA檢測(cè)結(jié)果決定是否還要PR治療(詳見(jiàn)2.3項(xiàng))。BOC/PR組，用PR誘導(dǎo)4周后，用BOC+PR治療44周，共48周。上述3組復(fù)治受試者，到第12周血漿HCV RNA仍呈陽(yáng)性的受試者，均立即終止所有治療，作為治療失敗者。

表1 波普瑞韋或替拉瑞韋聯(lián)合PEG-IFNα和利巴韋林對(duì)初治基因1型CHC病人的療效和復(fù)發(fā)率

TVR對(duì)基因1型CHC的復(fù)治受試者的臨床試驗(yàn)，分成3組，對(duì)照組、T12/PR48組和LI-T12/PR48組。對(duì)照組受試者接受48周PR治療。T12/PR48組受試者接受TVR+PR治療12周，然后PR治療36周，共48周。LI-T12/PR48組受試者先接受4周PR治療，然后TVR+PR治療12周，最后PR治療32周，共48周。

臨床試驗(yàn)表明，BOC治療組和TVR治療組對(duì)復(fù)治病人的SVR均高于對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)治療)組。BOC臨床試驗(yàn)中見(jiàn)，BOC/PR 48和BOC/RGT治療組總體SVR為59%和66% ；對(duì)照組(PR48)為21%。TVR臨床試驗(yàn)中見(jiàn)，T12/PR48和LI-T12/PR48治療組總體SVR為64%和66% ；對(duì)照組(PR48)為 17%。其中，TVR對(duì)復(fù)治病人做了亞組比較，分為既往標(biāo)準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)組、部分應(yīng)答組和無(wú)應(yīng)答組，分別與對(duì)照組比較SVR，各亞組的SVR也均高于對(duì)照組。BOC對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)組及部分應(yīng)答組的SVR也高于對(duì)照組。BOC、TVR治療基因1型的CHC復(fù)治病人的療效見(jiàn)表2[6]。

2.3 病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)的治療(virological response guided therapy，RGT)[11,12]使用病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)的治療方案能縮短療程，緩解治療過(guò)程中帶來(lái)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)，還能減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

表2 波普瑞韋或替拉瑞韋聯(lián)合PEG-IFNα和利巴韋林對(duì)復(fù)治的基因1型CHC病人的療效和復(fù)發(fā)率

當(dāng)采用BOC的聯(lián)合療法時(shí)，初治受試者在PR導(dǎo)入治療4周后，均接受24周的BOC+PR治療，在總療程的第8～24周病毒學(xué)檢測(cè)若為陰性(HCV RNA<25 IU/ml)的受試者，第28周結(jié)束試驗(yàn)；若總療程第8周為陽(yáng)性(HCV RNA>25 IU/ml)，到總療程的第24周轉(zhuǎn)陰的受試者，第28周停用BOC后，再用20周的PR，共48周。對(duì)復(fù)治受試者，在PR導(dǎo)入治療4周后，均接受32周的BOC+PR治療，在總療程第8～12周時(shí)病毒學(xué)檢測(cè)為陰性的受試者，第36周結(jié)束試驗(yàn)；若總療程第8周為陽(yáng)性，到總療程的第24周轉(zhuǎn)陰者，第36周停用BOC后，再用12周的PR，共48周。RGT組受試者的最短療程，初治者可縮短至28周(三聯(lián)療法用24周)，復(fù)治者可縮短療程至36周(三聯(lián)療法用32周)。

TVR的RGT治療見(jiàn)于初治受試者。T8PR組受試者先給予8周的TVR+PR治療，其中達(dá)到eRVR者(即第4～12周HCV RNA檢測(cè)陰性者)，再接受16周的PR治療，共24周；而未達(dá)到eRVR者，則需要再接受40周的PR治療，共48周。T12PR組先給予12周的TVR+PR治療，其中達(dá)到eRVR者，再接受12周的PR治療，共24周；而未達(dá)到eRVR者，則需要再接受36周的PR治療，共48周。故對(duì)于初治受試者，RGT治療的療程最短可縮短至24周。復(fù)治病人的病毒應(yīng)答治療方案未查到。

3 安全性與藥物相互作用

BOC三聯(lián)療法的ADRs排前5位的是疲勞、貧血、惡心、頭痛和味覺(jué)障礙。用BOC而引起的味覺(jué)障礙主要是口中有金屬味、泥土味或苦杏仁味，但都是短暫的和可逆的[3]。TVR常見(jiàn)的ADRs有貧血、皮疹、白細(xì)胞減少。此外，TVR還可引起痔瘡、肛門或直腸刺激和疼痛[13]。

BOC和TVR都是通過(guò)抑制HCV-NS3/4A SP，從而抑制病毒的復(fù)制；BOC/TVR還可抑制CYP3A4，與其他經(jīng)此酶代謝的藥物合用，可增加這類藥物的血藥濃度。此外，BOC和TVR還是P-糖蛋白的抑制劑，與P-糖蛋白的底物合用時(shí)，同樣也可增加此類藥物的血藥濃度[3]。

總之，BOC和TVR代表了HCV感染治療領(lǐng)域的一類新藥，它們聯(lián)合PEG-IFNα和利巴韋林治療基因1型CHC病人，能提高SVR，且對(duì)既往標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療后復(fù)發(fā)病人、部分應(yīng)答病人以及無(wú)應(yīng)答病人均有較好的療效。此外，采用RGT，通過(guò)個(gè)體化給藥，能夠在保證療效的前提下縮短療程，減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)提高病人戰(zhàn)勝病患的信心。

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