毛政康

急性早幼粒細胞性白血病并發(fā)中樞神經系統(tǒng)白血病的臨床研究

毛政康

目的 研究急性早幼粒細胞性白血病（APL：acute promyelocytic leukemia）并發(fā)中樞神經系統(tǒng)白血病（CNSL：central nervous system leukemia）的臨床特點，并分析預防性鞘內注射化療對患者機體及CNSL的影響。方法 從武岡市人民醫(yī)院2007年4月～2013年3月收治APL患者中隨機抽取165例作為研究對象，根據其是否實施預防性鞘內注射化療分為2組，非鞘內注射組僅實施常規(guī)化療，鞘內注射組在此基礎上實施鞘內注射化療，對比觀察2組患者復發(fā)及并發(fā)CNSL情況；并根據是否并發(fā)CNSL分為實驗組（并發(fā)CNSL）、對照組（未并發(fā)CNSL），對比觀察2組患者相關指標水平及復發(fā)情況。結果 鞘內注射組患者復發(fā)率及CNSL并發(fā)率顯著低于非鞘內注射組(P＜0.05)；實驗組與對照組相比，WBC（white blood cell）水平明顯較高、PLT（blood platelet）水平明顯較低，復發(fā)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論 APL并發(fā)CNSL后患者機體狀況較差，病情明顯較為嚴重，且預后與單純APL患者相比較差，在臨床上需加強對CNSL并發(fā)癥的防治措施；對APL患者實施預防性鞘內注射化療，能夠有效降低復發(fā)及并發(fā)CNSL，具有較理想臨床療效。

急性早幼粒細胞性白血病；中樞神經系統(tǒng)白血??；復發(fā)；臨床研究

急性早幼粒細胞性白血病（APL）屬于急性非淋巴細胞性白血病中的急性髓細胞白血病M3型。隨著現代醫(yī)學中細胞遺傳學、免疫學及分子生物學等相關學科的快速發(fā)展與臨床治療技術、三氧化二砷/ATRA等藥物的聯合應用，該病的臨床緩解率得到顯著提高，患者生存期也得到明顯的延長，但與此同時中樞神經系統(tǒng)白血病（CNSL）作為APL的髓外浸潤并發(fā)癥逐漸增多[1]。APL并發(fā)CNSL患者病情較為嚴重，臨床療效與預后通常較差，成為APL病新的臨床治療難點[2]。本研究通過對武岡市人民醫(yī)院部分APL患者進行觀察，對比并發(fā)CNSL對其血常規(guī)指標及預后的影響，同時通過實施預防性鞘內注射觀察其對CNSL并發(fā)及復發(fā)的作用，以作為臨床參考依據，現將觀察結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從本院2007年4月～2013年3月收治APL患者中隨機抽取165例作為研究對象，根據其是否實施預防性鞘內注射化療分為2組。鞘內注射組共有患者67例，其中包括38例男性與29例女性，年齡19～62歲，平均年齡為（35.81±8.26）歲；非鞘內注射組共有患者98例，其中包括58例男性與40例女性，年齡16～63歲，平均年齡為（36.07±7.93）歲。經統(tǒng)計學檢驗，2組患者的基本資料及病情程度差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

另根據患者接受治療后是否并發(fā)CNSL將其分為實驗組與觀察組進行回顧性分析，實驗組（并發(fā)CNSL）共有患者21例，對照組（未并發(fā)CNSL）共有患者144例。

所有病例經臨床檢查以及血常規(guī)、免疫、骨髓象、分子生物學等輔助檢查均已確診為APL，其中并發(fā)CNSL的診斷標準為白細胞計數超過0.01×109/L，蛋白水平超過450mg/L，腦脊液壓力明顯升高、其涂片可查及白血病細胞等，患者可出現頭痛頭暈、惡心嘔吐以及視力降低等臨床癥狀；排除其它原因造成的中樞神經系統(tǒng)或腦脊液的相似改變等患者[3-5]。本次實驗中所有患者均已被詳細告知實驗內容，自愿參與本次實驗且已簽署知情同意書，符合醫(yī)學倫理學要求。

1.2 方法 所有患者均接受常規(guī)誘導治療以及其后的強化治療方案，誘導治療使用全反式維甲酸，劑量設置為50mg/d，可分次進行口服，直到患者臨床癥狀完全緩解達到CR，如治療期間白細胞計數超過20×109/L，則使用蒽環(huán)類藥物或羥基脲等予以控制，調整劑量是白細胞計數穩(wěn)定于10×109/L；強化治療可實施HA（高三尖酯堿與阿糖胞苷）、DA（柔紅霉素與阿糖胞苷）、三氧化二砷、ATRA（all-trans）交替治療方案，治療第1年1次/月，而后逐漸延長治療時間，第2年1次/2月，第3年1次/3月，以此類推[6-7]。

鞘內注射組患者在此基礎上加用鞘內注射化療方案，注射藥物為5mg地塞米松、15mg甲氨蝶呤與50mg的阿糖胞苷混合劑，向鞘內緩慢注射，2次/周，當患者的生化指標與腦脊液白血病細胞數恢復正常后降低藥物劑量，同時延長鞘內注射時間為1次/6周。

患者治療后統(tǒng)計其復發(fā)情況以及CNSL并發(fā)情況，并對患者的血常規(guī)指標等臨床檢查結果進行詳細記錄，以便進行統(tǒng)計分析。

1.3 觀察指標 觀察鞘內注射組患者與非鞘內注射組患者經治療后APL再次復發(fā)率以及CNSL并發(fā)率，并在治療后對出現CNSL并發(fā)（實驗組）與未并發(fā)CNSL（對照組）的患者之間進行對比觀察，分析其血常規(guī)指標水平（包括白細胞計數WBC與血小板計數PLT）及復發(fā)情況，對各組間數據實施統(tǒng)計學對比分析。

1.4 統(tǒng)計學方法 數據應用SPSS軟件17.0版實施統(tǒng)計學檢驗。正態(tài)計量資料采用“x±s”表示；2組正態(tài)計量數據的組間比較采用t檢驗。計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 鞘內注射組與非鞘內注射組患者之間復發(fā)、CNSL并發(fā)情況對比 鞘內注射組患者復發(fā)率及CNSL并發(fā)率顯著低于非鞘內注射組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 2組患者臨床效果對比[n（%）]

2.2 實驗組（并發(fā)CNSL）與對照組（未并發(fā)CNSL）患者之間復發(fā)、實驗值指標水平對比 實驗組與對照組相比，WBC水平明顯較高、PLT水平明顯較低，復發(fā)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 2組患者臨床效果對比

3 討論

急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）是臨床上非淋巴細胞性白血病較為常見的一種類型，被界定為急性髓細胞白血病M3型，青少年較為好發(fā)，對患者機體損傷極大，嚴重影響患者的各器官功能及生活質量，通常如不接受有效治療可在短時間內出現不良結局，其生存期平均僅為3個月，是臨床上病死率較為突出的危急重癥[8]。

近年來細胞遺傳學、免疫學及分子生物學等相關學科得到快速的發(fā)展，APL在其早期即可得到診斷而能夠獲得及時的治療；同時臨床上通過對三氧化二砷與全反式維甲酸等藥物的應用，以及HA、DA等治療方案的研發(fā)與完善，該病的臨床治療效果正在逐漸提高中，而患者的生存期也隨之延長。這使得中樞神經系統(tǒng)白血?。–NSL）等相關并發(fā)癥發(fā)生可能逐漸增多，逐漸成為臨床治療中重點問題之一[9]。

CNSL屬于髓外白血病，在白血病任一時期均可發(fā)生，多見于緩解期，其并發(fā)原因主要是APL引起患者體內產生大量的白血病細胞，向周圍組織進行擴散并經血液流動傳播而侵入中樞神經系統(tǒng)，對腦實質、腦膜等組織造成侵潤性傷害；在臨床上可有多種表現，腦實質受到白血病細胞侵潤時可出現與腦瘤較為類似的表現，腦膜受到其侵潤時可出現與腦膜炎較為類似的表現，而顱神經受到其侵潤時則出現表情肌麻痹、視力障礙等，其中對腦實質的侵潤較少，而對腦膜與顱神經的侵潤較多[10]。

由于人體血腦屏障的保護作用，一些藥物無法有效的穿過進入腦脊液中，即使能夠穿過血腦屏障的藥物在進入腦脊液后，藥物濃度亦無法保障其藥物效果，不能對中樞神經系統(tǒng)內白血病細胞進行有效的殺滅，其殘留部分容易導致CNSL的出現；同時腦脊液中含有大量的葉酸，其水平可達到血漿的3倍，為白血病細胞增殖提供了有利環(huán)境，進一步增加并發(fā)CNSL的可能[11]。APL并發(fā)CNSL后常會導致骨髓復發(fā)，嚴重降低臨床療效及預后，因此在臨床上應當重視對CNSL的防治工作。

鞘內注射化療能夠有效的對APL并發(fā)CNSL進行預防、治療，該方法將相關化療藥物直接注入腦脊液中使其在中樞神經體統(tǒng)內的藥物濃度達到臨床治療要求，可以迅速、有效的形成治療效果。對于臨床是否應用針對性鞘內注射進行化療曾存有爭議，部分學者認為APL并發(fā)CNSL的可能并不高，且操作過程具有一定的危險，會給患者造成不適感或恐慌感，亦有一定不良的毒副作用，因此臨床應用尚需斟酌[12]。但本研究發(fā)現，現在臨床對APL的治療技術與用藥日趨完善，其治療效果的提高延長了患者的生存期，APL患者有望長期生存，這也導致其并發(fā)CNSL的可能明顯提高，也表明臨床應用鞘內注射具有一定的價值與意義。

由本文研究結果可知，鞘內注射組患者復發(fā)率及CNSL并發(fā)率顯著低于非鞘內注射組(P＜0.05)；實驗組與對照組相比，WBC水平明顯較高、PLT水平明顯較低，復發(fā)率高于對照組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。這說明APL并發(fā)CNSL后患者機體狀況較差，病情明顯較為嚴重，且預后與單純APL患者相比較差，在臨床上需加強對CNSL并發(fā)癥的防治措施；而對APL患者實施預防性鞘內注射化療，能夠有效降低復發(fā)及并發(fā)CNSL，具有較理想臨床療效及應用、推廣價值。

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Objective To study the acute promyelocytic leukemia (APL：acute promyelocytic leukemia) complicated with central nervous system leukemia (CNSL：central nervous system leukemia) clinical characteristics, and analyzes theeffect of prophylactic intrathecal chemotherapy on body and CNSL patients. Methods From April 2007to March 2013 in the hospital were randomly selected from 165 cases of APL patients as the research object, according to whether the implementation of prophylactic intrathecal chemotherapy were divided into two groups, were observed and compared between the two groups recurrence and patients with CNSL; Andaccording to whether complicated with CNSL were divided into experimental group (with CNSL), control group (without CNSL). Results The intrathecal injection of patients relapse rate and CNSL incidence was significantly lower than the non intrathecal injection group (P＜0.05); Experimental group as compared with control group, the WBC (white blood cell） level was higher, and PLT （blood platelet） levels was lower, the recurrence rate was higher than the control group (P＜0.05), the difference has statistical significance. Conclusion The patients with APL complicated with CNSL was more serious, and the prognosis is poor, in clinical on the need to strengthen the CNSL complication prevention measures; The implementation of prophylactic intrathecal chemotherapy for patients with APL, can effectively reduce the relapse and CNSL, which has better clinical efficacy.

Acute promyelocytic leukemia; Central nervous system leukemia; Recurrence; Clinical study

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.23.001

湖南 422400 武岡市人民醫(yī)院 （毛政康）