伏志杰

[摘要] 目的 探討抗結(jié)核藥物致重度肝損傷的治療和預(yù)防。 方法 分析2012年12月～2013年12月住院的40例重度抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷的臨床資料。 結(jié)果 40例抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷俱在2個(gè)月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常。 結(jié)論 抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷盡管危害性大，只要熟悉掌握抗結(jié)核藥物的副反應(yīng)制定合理治療方案，及時(shí)并定期復(fù)查肝功能，重度肝損傷是可以治療和預(yù)防的。

[關(guān)鍵詞] 抗結(jié)核藥物；重度肝損傷；肝功能

[中圖分類號(hào)] R595.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）06-204-02

抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)為藥物性肝損傷（DILI），危害性最大，DILI不僅可以造成不規(guī)律治療引起耐藥菌的產(chǎn)生而致治療失敗，而且嚴(yán)重的可能直接導(dǎo)致患者死亡[1]。有報(bào)道269例的抗結(jié)核藥物所致的DILI患者中71%出現(xiàn)黃疸，25.7%為急性肝功能衰竭，病死率高達(dá)22.7%[2]，其中抗結(jié)核藥物所致重度肝損傷是抗結(jié)核治療中最危險(xiǎn)因素，但如果發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理得當(dāng)，危險(xiǎn)因素及后果會(huì)大大減小，我所通過(guò)對(duì)40例抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院收治的2012年12月～2013年12月抗結(jié)核治療中藥物所致的重度肝損傷40例，年齡20～70歲，平均46.2歲，男16例，女24例，其中肺結(jié)核33例，結(jié)核性胸膜炎6例，淋巴結(jié)核7例，骨結(jié)核1例，其中肺結(jié)核合并胸膜炎3例，肺結(jié)核合并淋巴結(jié)核4例，選例前排除有嚴(yán)重肝、腎、心臟功能損傷者，長(zhǎng)期酗酒，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及低蛋白血癥，嚴(yán)重的病毒感染及精神病、癲癇史者。

1.2 重度肝損傷標(biāo)準(zhǔn)

ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)移酶）≥5倍UIL（正常值上限），或ALT≥3倍UIL伴有黃疸、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍UIL[3]。ALT 206～698U/L 16例；ALT 121～262U/L且有黃疸、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛等肝損傷癥狀24例，以年輕女性多見；膽紅素66～87Umol/L 4例，其中ALT>120U/L 2例。

1.3 治療方法

所有抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷均立即停用所有的抗結(jié)核藥物，馬上進(jìn)行保肝護(hù)肝降酶治療，注意休息及營(yíng)養(yǎng)支持，維持水電解質(zhì)平衡，常用的護(hù)肝降酶藥物有還原性谷胱甘肽、甘草酸制劑、葡醛內(nèi)酯、門冬酸鉀鎂、雙環(huán)醇及中藥制劑等，一般停用抗結(jié)核藥物加保肝降酶治療后肝功能很快能恢復(fù)正常、待肝功能恢復(fù)至ALT 2倍UIL以下時(shí)，先使用無(wú)損傷肝功能和損傷肝功能小的藥物，如鹽酸乙胺丁醇、氨基糖甙類、氟喹諾酮類等，3～7d后復(fù)查肝功能，若ALT繼續(xù)升高，適當(dāng)調(diào)整抗結(jié)核藥物和加強(qiáng)保肝降酶藥物，若沒(méi)有進(jìn)一步升高，可考慮繼續(xù)使用異胺肼，然后再考慮使用利福平，一般來(lái)說(shuō)有DILI再次使用吡嗪酰胺需謹(jǐn)慎，盡管使用吡嗪酰胺可縮短療程，有時(shí)會(huì)得不償失，其次是利福平，有報(bào)道間歇使用利福平可出現(xiàn)流感樣綜合征、溶血性貧血及腎功能衰竭[4]。

2 結(jié)果

40例重度藥物性肝損傷俱在2個(gè)月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，80%在1個(gè)月內(nèi)肝功能恢復(fù)或接近正常，重新調(diào)整治療方案合理使用抗結(jié)核藥物，配合保肝治療或預(yù)防性保肝治療，均完成抗結(jié)核治療方案治愈，無(wú)一例中斷治療。

3 討論

單獨(dú)使用異胺肼10%～20%可致轉(zhuǎn)氨酶升高，吡嗪酰胺發(fā)生率20%，利福平發(fā)生率1.1%[5]，其他結(jié)核藥物致DILI少見，吡嗪酰胺致DILI發(fā)生率顯著高于其他抗結(jié)核藥物[6-7]，抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療增加了DILI機(jī)制，肝損傷的發(fā)生率高達(dá)74.5%[8]，有推測(cè)異煙肼與吡嗪酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)相似兩藥聯(lián)用相加作用加重肝損傷，吡嗪酰胺致DILI有劑量依賴性可因劑量增加而加重，故除非耐藥結(jié)核治療吡嗪酰胺不主張長(zhǎng)期使用，吡嗪酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)與煙酰胺相似，因取代煙酰胺干擾脫氫酶而產(chǎn)生自由基，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致DILI，吡嗪酰胺與利福平長(zhǎng)期聯(lián)用也可加重DILI，所以抗結(jié)核治療方案中限制吡嗪酰胺的用藥時(shí)間和劑量是有依據(jù)的。重度的肝損傷可致急性肝功能衰竭，病死率約為0.4%～1.5%，占肝功能衰竭死亡率5.7%[9]，嚴(yán)重的肝功能衰竭應(yīng)盡快進(jìn)行肝移植，肝功能衰竭多與有基礎(chǔ)病有關(guān)。有研究結(jié)果顯示生育年齡女性感染結(jié)核菌后可迅速發(fā)病，接受治療的生育年齡女性多于男性，DILI發(fā)生率也較高[10]。我所40例嚴(yán)重的肝功能損傷治療病例均無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病，所以沒(méi)有進(jìn)一步惡化的發(fā)生，還與早發(fā)現(xiàn)，早治療，與抗結(jié)核藥物的合理選擇有關(guān)，抗結(jié)核藥物聯(lián)合運(yùn)用提高了療效，但在保證療效的合理方案基礎(chǔ)上盡量少聯(lián)合有肝損傷藥物以減少DILI的產(chǎn)生，定期復(fù)查監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)，抗結(jié)核治療相關(guān)DILI大多發(fā)生在治療后1周至3個(gè)月，在這個(gè)時(shí)間段，每1～2周肝臟測(cè)生化指標(biāo)（以ALT和膽紅素為主）是必要的[11]，抗結(jié)核治療應(yīng)盡早檢測(cè)和復(fù)查肝功能，因有1/3的DILI是無(wú)癥狀的，因經(jīng)濟(jì)和意識(shí)的原因相當(dāng)比例的患者不能定期檢查肝功能，這也是重度藥物性肝損傷出現(xiàn)的一個(gè)重要原因。如果出現(xiàn)乏力，食欲不振，惡心嘔吐，肝區(qū)疼痛或其它不適，重者出現(xiàn)黃疸或肝昏迷應(yīng)急查肝功能，預(yù)防性保肝治療在一定程度上利于抗結(jié)核治療順利進(jìn)行，且并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以預(yù)防性保肝治療在有些情況下是有意義的。保肝藥物在一定程度上有利于抗結(jié)核治療，其保肝機(jī)制為清除毒性產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的侵襲，以及抑制藥物對(duì)肝細(xì)胞的變態(tài)反應(yīng)，而對(duì)抗結(jié)核藥物的效價(jià)無(wú)影響[12]。

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（收稿日期：2014-01-10）