黃良文　劉建民　袁淮濤

[摘要]血瘀證與血液的高黏狀態(tài)密切相關，而多數(shù)惡性腫瘤患者有血瘀證的表現(xiàn)，氣滯血瘀貫穿于腫瘤的各個病理階段及其整個發(fā)病過程。活血化瘀中藥有改善腫瘤患者血瘀狀態(tài)的確切作用，因而其被用于治療惡性腫瘤，并用于抗腫瘤轉移，其作用可能機制在于糾正腫瘤細胞的缺氧微環(huán)境、抑制腫瘤轉移相關黏附分子表達、增強其對化療藥物的敏感性、抑制腫瘤微血管生成等方面。但是，改善患者血瘀狀態(tài)是否能降低腫瘤的轉移率尚存爭議，在某些腫瘤及腫瘤轉移的某些環(huán)節(jié)上可能有促進腫瘤轉移作用，對這一問題需要警惕。

[關鍵詞]活血化瘀法；中藥；抗腫瘤轉移

[中圖分類號] R273 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）06-37-04

多數(shù)惡性腫瘤患者有血瘀證的表現(xiàn)，血瘀、血脈不通是腫瘤的主要病機，氣滯血瘀貫穿于腫瘤的各個病理階段及其整個發(fā)病過程中[1]。基于血瘀證與惡性腫瘤存在密切的關系，改善患者的血瘀狀態(tài)，有可能起到治療腫瘤的作用，活血化瘀中藥越來越多的被用于臨床治療惡性腫瘤，通過活血化瘀、疏通經(jīng)絡、破瘀散結，而達到止痛、消腫、散結的作用。近年來，越來越多的研究表明[2-3]，活血化瘀中藥也能有效抑制腫瘤的轉移，而目前在西醫(yī)藥物體系內尚未有療效確切的抗腫瘤轉移的藥物。因而，如能證實活血化瘀中藥抗腫瘤的轉移確切作用，并深入認識其抗腫瘤轉移作用的可能機制以及抗轉移的具體環(huán)節(jié)，則可能給活血化瘀中藥治療惡

性腫瘤的帶來廣闊前景。本文概述活血化瘀中藥抗腫瘤轉移作用如下。

1 血瘀證對腫瘤轉移的影響

1.1 血瘀證與腫瘤轉移相關性的傳統(tǒng)醫(yī)學依據(jù)

腫瘤轉移在中醫(yī)古典醫(yī)籍中并無確切稱謂，但與腫瘤相類似的記述如“積聚”“石疽”“石瘕”等卻很多。隋代巢元方的《諸病源候論·積聚病諸候》對積聚的病因病理有了一定的論述：“積聚者由陰陽不和，府藏虛弱，受于風邪，搏于府藏之氣所為也。諸藏受邪，初末能積聚，留滯不去，乃成積聚。”該文認為積聚主要由于正虛感邪所致，又指出積聚之成，一般都有一個漸積成病的過程。

血瘀證與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移密切相關。中醫(yī)將惡性腫瘤的發(fā)病機制歸結為三類：氣滯血瘀、痰結濕聚和氣血虧虛，不論何種原因導致腫瘤，大多數(shù)最終與形成瘀血或影響血行有關，因而，氣滯血瘀被認為貫穿于腫瘤的各個病理階段及其整個發(fā)病過程中[1]。《難經(jīng)本義》云：“積蓄也，言血脈不行，蓄積而成病也?！薄鹅`樞·百病始生篇》云：“凝血蘊里不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成也?！边@些文獻說明血瘀、血脈不通是積聚的主要病機。

1.2 血瘀證與腫瘤轉移相關性的現(xiàn)代醫(yī)學依據(jù)

多數(shù)腫瘤患者有血瘀證的表現(xiàn)，并且血瘀證與腫瘤的轉移密切相關。陳健民等[4]觀察530例癌癥患者，發(fā)現(xiàn)有血瘀證者高達93.96%，其中伴有腫瘤轉移的患者出現(xiàn)血瘀證舌脈異常比例大于不伴有腫瘤轉移者。吳永生等[5]報道63例不同病理分期胃癌患者血液高凝狀態(tài)指標明顯高于健康人，其中有胃癌淋巴結和遠處轉移患者的血小板計數(shù)和血小板聚集率均較無轉移者顯著增高。這些現(xiàn)象說明血瘀證也與腫瘤的發(fā)展有明顯的關聯(lián)[6-7]。血瘀證與血液的高黏狀態(tài)密切相關，血液高黏狀態(tài)越嚴重，越易于發(fā)生癌轉移[8]。惡性腫瘤患者血液流變學的改變主要是血液處于濃、黏、聚、集的高黏滯血癥狀態(tài)，血小板和纖維蛋白包裹腫瘤細胞形成瘤栓，在高凝狀態(tài)下血流緩慢，利于癌細胞停留在血管壁上，增加了腫瘤細胞穿過血管壁向組織侵襲并向遠處轉移和擴散的機會；形成的癌栓有利于腫瘤細胞躲避機體的免疫系統(tǒng)識別；血小板產(chǎn)生多種因子有利于在轉移部位定植腫瘤細胞的生長和血管的生成。

雖然多數(shù)研究報道認為血液流變學高黏狀態(tài)是促進腫瘤轉移的因素，但也有一些學者持不同的觀點。陳培豐等[9]建立血瘀證小鼠肝轉移模型并經(jīng)脾接種B16黑色素瘤觀測，結果提示在血瘀狀態(tài)下腫瘤的肝轉移可受到抑制。陳震等[10]給血瘀證大鼠模型經(jīng)脾接種W256癌肉瘤，觀察發(fā)現(xiàn)在血瘀狀態(tài)下肝轉移發(fā)生率明顯降低。這些報道提示血瘀證也存在抑制腫瘤轉移可能，在臨床應用活血化瘀藥物治療惡性腫瘤時需要警惕。

2 活血化瘀中藥抗腫瘤轉移的理論根據(jù)

2.1 活血化瘀中藥抗腫瘤轉移的相關理論基礎

研究表明活血化瘀中藥有抗腫瘤轉移的作用?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩疲骸把獙嵰藳Q之”；內經(jīng)中即亦有“結者散之”“堅者削之”的記載，這些文獻是關于活血化瘀法用于腫瘤治療的依據(jù)?；钛瞿壳耙殉蔀槟[瘤臨床較為常用的治法，通過活血化瘀、疏通經(jīng)絡、破瘀散結，而達到止痛、消腫、散結的作用。胡艷等[11]觀察益氣活血方治療60例中晚期惡性腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)益氣活血方能改善中晚期癌癥患者血液高凝狀態(tài)，相對于對照組復發(fā)、轉移率53.3%，治療組復發(fā)、轉移率僅為16.7%，說明益氣活血方能明顯降低中晚期癌癥患者轉移率。卜平等[12]報道用扶正化瘀方治療胃癌術后患者配合化療，觀察1年，較對照組，明顯降低局部淋巴結轉移及遠處轉移。上述研究支持活血化瘀中藥能夠抑制惡性腫瘤細胞轉移的觀點。

2.2 活血化瘀中藥抑制腫癌轉移的機制

血瘀證與高黏滯血癥密切關聯(lián)，血瘀證患者多存在高黏滯血癥。多數(shù)學者認為應用活血化瘀中藥能改善瘀血內阻狀態(tài)，也就是降低高黏血癥狀態(tài)，以達到抗腫瘤血行轉移作用。其機制可能為：

2.2.1 改變血流學狀態(tài)，糾正腫瘤細胞的缺氧微環(huán)境，降低腫瘤細胞的侵襲性 活血化瘀中藥可以減輕惡性腫瘤患者的血瘀狀態(tài)，降低血液黏稠度，并通過改善微循環(huán)來糾正腫瘤細胞的缺氧微環(huán)境。胡素坤等[13]實驗表明赤芍801具有改善荷瘤小鼠高血黏度、減輕癌組織乏氧狀態(tài)。HIF-1α是腫瘤細胞缺氧產(chǎn)生的重要細胞因子，其具有促進腫瘤轉移的作用，研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA抑制低氧誘導的人胃癌細胞缺氧誘導因子的表達[14-15]。

2.2.2 抑制腫瘤轉移相關黏附分子表達 活血化瘀中藥能夠抑制腫瘤細胞膜表面與轉移相關黏附蛋白的表達。夏榮龍等[16]報道丹參能降低肝癌、癌周、鄰近肝葉及肺組織中ICAM-1的表達，使抑轉移率增高。林洪生等[17]報道川芎嗪、苦參堿均可明顯抑制腫瘤細胞與內皮細胞黏附后CD44、CD49黏附因子的表達，從而抑制了腫瘤細胞與內皮細胞的黏附。上述研究結果表明，活血化瘀中藥能夠減少腫瘤細胞相關黏附分子的表達，減少腫瘤細胞對基底膜和血管內皮細胞的黏附而抑制其轉移，這可能是活血化瘀中藥抗腫瘤轉移的部分分子機制。endprint

2.2.3 有利于抗癌化療藥物發(fā)揮作用 惡性腫瘤細胞對化療藥物有產(chǎn)生多藥耐藥性的特點，使化療藥物難以徹底殺滅腫瘤細胞，這是化療藥物治療惡性腫瘤效果不佳的原因。近年來，一些學者發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥和化療藥物配合可以明顯增加化療療效。吳繼萍等[18]報道運用活血化瘀法配合化療藥物治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤能減少腫瘤復發(fā)轉移?；钛鲋兴幝?lián)用化療藥物增效的機理可能在于其可能逆轉惡性腫瘤細胞對化療藥物耐藥性。覃勇等[19]報道經(jīng)過姜黃素處理后的人結腸癌耐藥細胞株HCT-8/VCR，明顯抑制多藥耐藥基因mdr1mRNA及其蛋白的表達，能增強其對化療藥物的敏感性。

2.2.4 抑制腫瘤微血管生成 血管內皮生長因子是調節(jié)腫瘤血管生成的重要因子，如果能夠抑制血管內皮生長因子的表達，則有可能抑制腫瘤血管生成，達到阻止腫瘤轉移及生長的作用。目前研究表明甲斑蝥素、姜黃、燈盞細辛、紅花、莪術、丹參、郁金、欖香烯等活血化瘀中藥均有抑制腫瘤血管生成作用[20-22]。羅曉琴等[23]報道在非小細胞肺癌患者中，氣虛血瘀證組患者外周血清血管內皮生長因子的表達明顯高于非氣虛血瘀證組?；钛鲋兴幰种颇[瘤微血管生成的機制可能與其抑制血管內皮生長因子的表達有關。

3 存在問題與展望

目前多數(shù)研究表明中藥能夠抑制腫瘤侵襲和轉移，可以應用于腫瘤治療的全過程，然而有少數(shù)報道持相反的觀點，徐德成等[24]對105例氣虛血虧型胃癌患者服用活血化瘀藥的強度與胃癌轉移率之間的關系進行了觀察，結果發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥強度與氣血雙虧型胃癌轉移率呈正相關。丁罡等[25]在丹參、赤芍對大鼠Walker256癌肝轉移作用的研究中發(fā)現(xiàn)丹參、赤芍可能促進腫瘤侵襲和轉移的發(fā)生，機理可能在于增強血管內皮生長因子的表達及血管形成。因而，對于活血化瘀中藥存在促進腫瘤轉移的可能這一問題需要警惕。

綜上所述，活血化瘀中藥對腫瘤細胞的侵襲和轉移可能具有促進和抑制的矛盾結果，提示活血化瘀中藥對腫瘤轉移的作用，在不同類型腫瘤及惡性腫瘤轉移的不同環(huán)節(jié)可能不同?；钛鲋兴幵谀骋荒[瘤的某些轉移環(huán)節(jié)可能發(fā)揮抑制腫瘤轉移的作用；而在另外一些環(huán)節(jié)卻可能發(fā)揮促進腫瘤轉移的作用。其次，目前對活血化瘀中藥的實驗及臨床研究，多為單味藥及中成藥注射劑，不能代表臨床應用的中藥復方中各藥物組分的協(xié)同作用。并且對單味中藥的研究也不夠深入，對其抗腫瘤轉移的過程及作用的具體環(huán)節(jié)不明確，忽視了復方制劑中多個有效活性物質群間的協(xié)同作用和組合規(guī)律。上述這些問題，這些都需要我們去探索和解決。

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（收稿日期：2014-01-20）endprint