王 偉，成向榮，2，施用暉，2，樂國(guó)偉，2，*

（1.江南大學(xué)食品學(xué)院，食品營(yíng)養(yǎng)與功能因子研究中心，江蘇無錫 214122；2.江南大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇無錫 214122）

國(guó)內(nèi)外的研究已經(jīng)證實(shí)，D-甘露糖在食品工業(yè)、飼料工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)和生命科學(xué)等研究中具有重要的作用[1]；其聚合物形式甘露聚糖具有免疫原性，能夠刺激機(jī)體免疫應(yīng)答，促進(jìn)生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)動(dòng)物腸胃微生物生態(tài)系統(tǒng)，治療肥胖癥，吸附霉毒素等功效[2-3]；甘露糖蛋白在細(xì)胞識(shí)別、HIV感染、病體惡化等方面起著很重要的作用[4-5]。

近年來，微波輻射技術(shù)在有機(jī)合成中應(yīng)用日趨廣泛，它可以使反應(yīng)速率大大加快提高收率。常規(guī)條件下需要十幾個(gè)小時(shí)完成的反應(yīng)在微波條件下往往僅需數(shù)分鐘或數(shù)秒鐘即可完成，并且通常收率較高[6]。微波作為一種反應(yīng)條件，可以減少一些有毒有害催化劑或者試劑的使用，同時(shí)一些熱力學(xué)上不能發(fā)生的反應(yīng)在微波條件可以發(fā)生[7]。

本文就1，2，3，4，6-五-O-乙?；?β-D-甘露糖（本文中采用A代替此化合物名稱）、2，3，4，6-四-O-乙?；?1-溴-α-D-甘露糖（采用B代替此化合物名稱）、3，4，6-三-O-乙?；?1，2-O-烯丙氧基亞乙基-β-D-甘露糖（采用C代替此化合物名稱）三個(gè)重要的甘露糖衍生物的合成方法進(jìn)行了較為詳實(shí)的研究，這三種產(chǎn)物均為重要的甘露糖衍生物，它們的合成為低聚甘露糖、甘露糖蛋白的后續(xù)合成做了良好的鋪墊。通過對(duì)幾種方法的產(chǎn)率、繁簡(jiǎn)程度、環(huán)保性等方面的比較，對(duì)現(xiàn)有方法進(jìn)行了改進(jìn)。首次通過微波輻射技術(shù)合成了上述三種產(chǎn)物，并在單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，通過正交實(shí)驗(yàn)得到了最佳合成工藝。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

GF254硅膠層析板 青島海洋化工廠；200～300目柱層析用硅膠 青島海洋化工廠；4A分子篩、甘露糖、乙酸酐、乙酸鈉、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、甲醇鈉、乙酰溴 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；溴化氫乙酸溶液 上海泰諾化工有限公司；烯丙醇山東鄒平銘興化工有限公司；所用試劑 如無特殊說明均為分析純?cè)噭?/p>

XH-200A型微波固液相合成儀 北京祥鵠公司；R-205型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 無錫申科公司；UPLCTQD型超高效液相色譜串聯(lián)四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀 美國(guó)waters公司；Bruker ARx-400型核核磁共振儀儀 TMS內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司。

1.2 反應(yīng)路線圖

圖1 反應(yīng)路線路Fig.1 Synthetic route

1.3 傳統(tǒng)方法合成

1.3.1 乙酸鈉-乙酸酐法合成產(chǎn)物A 主要方法參考文獻(xiàn)[8]。本文改進(jìn)之處在于原料混合后分批加入，并采用梯度升溫控制反應(yīng)溫度。

1.3.2 高氯酸-乙酸-乙酸酐法合成產(chǎn)物A 主要方法參考文獻(xiàn)[9]。本文改進(jìn)之處在于采用冰浴控制反應(yīng)溫度在20℃以下及在體系中緩慢滴加HClO4。

1.3.3 全乙?；事短?乙酰溴分步法合成產(chǎn)物產(chǎn)物B 主要方法參考文獻(xiàn)[8]。本文改進(jìn)之處在于采用冰浴下滴加乙酰溴并在棕色瓶下避光反應(yīng)。

1.3.4 HBr-CH3COOH一鍋法合成產(chǎn)物B 主要方法參考文獻(xiàn)[10]。本文改進(jìn)之處在于在冰水浴中加入原料，采用滴加溴化氫乙酸的方法，并將體積濃度為45%溴化氫乙酸溶液改為13%。

1.3.5 烯丙醇-2，6-二甲基吡啶法合成產(chǎn)物C 主要方法參考文獻(xiàn)[13-14]。本文改進(jìn)之處在于采用2，6-二甲基吡啶代替2，4-二甲基吡啶作為原料進(jìn)行反應(yīng)。

1.4 新型微波輔助合成

1.4.1 微波輔助法合成產(chǎn)物A 原料配比、反應(yīng)步驟同1.3.1。微波功率設(shè)定為800W攪拌，溫度設(shè)定70℃，反應(yīng)20min TLC（石油醚∶乙酸乙酯=3∶1）顯示反應(yīng)結(jié)束。

1.4.2 微波輔助法合成產(chǎn)物B 原料配比、反應(yīng)步驟同1.3.4。微波功率設(shè)定為400W攪拌，溫度設(shè)定25℃，反應(yīng)0.6hTLC（石油醚∶乙酸乙酯=2∶1）顯示反應(yīng)結(jié)束。

1.4.3 微波輔助法合成產(chǎn)物C 原料配比、反應(yīng)步驟同1.3.5。微波功率設(shè)定為500W攪拌，溫度設(shè)定30℃，反應(yīng)30min TLC（石油醚∶乙酸乙酯=1∶1）顯示反應(yīng)結(jié)束。

1.4.4 產(chǎn)率結(jié)算公式 各物質(zhì)產(chǎn)率=經(jīng)過柱純化后所得質(zhì)量數(shù)（g）/理論產(chǎn)量（g）

1.5 微波輔助合成法單因素實(shí)驗(yàn)

1.5.1 產(chǎn)物A單因素實(shí)驗(yàn) 選取微波功率分別為200、400、600、800、1000W，反應(yīng)時(shí)間分別為10、15、20、25、30min，反應(yīng)溫度分別為40、50、60、70、80℃，甘露糖與乙酸酐摩爾比1∶7、1∶9、1∶11、1∶13、1∶15，各因素固定水平分別為800W、20min、70℃、1∶11，考察不同因素的不同水平對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。

1.5.2 產(chǎn)物B單因素實(shí)驗(yàn) 微波功率分別為200、300、400、500、600W，微波反應(yīng)時(shí)間分別為20、30、40、50、60min，反應(yīng)溫度分別為20、25、30、35、40℃，乙酸酐與溴化氫乙酸溶液體積比為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5，各因素固定水平分別為400W、40min、25℃、1∶3，考察不同因素的不同水平對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。

1.5.3 產(chǎn)物C單因素實(shí)驗(yàn) 微波功率分別為300、400、500、600、700W，反應(yīng)時(shí)間分別為10、20、30、40、50min，反應(yīng)溫度分別為25、30、35、40、45℃，2，6-二甲基吡啶與2，3，4，6-四-O-乙?；?1-溴-α-D-甘露糖摩爾比1∶2、3∶4、1∶1、5∶4、3∶2，各因素固定水平分別為500W、30min、35℃，1∶1，考察不同因素的不同水平對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。

1.6 正交實(shí)驗(yàn)

在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用4因素3水平的正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)表L9（34）。由于產(chǎn)物A的單因素實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)率已經(jīng)達(dá)到98.3%，所以未對(duì)其進(jìn)行正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，采用單因素實(shí)驗(yàn)中的較優(yōu)條件進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。產(chǎn)物B、C的正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)見表1、表2。

表1 產(chǎn)物B實(shí)驗(yàn)因素水平表Table 1 Factors and levels of orthogonal test of product B

表2 產(chǎn)物C實(shí)驗(yàn)因素水平表Table 2 Factors and levels of orthogonal test of product C

1.7 數(shù)據(jù)處理

采用Excel和SPSS 20.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)繪圖及方差分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 傳統(tǒng)方法改進(jìn)

1.3.1 中，得到產(chǎn)物A 3.61g，產(chǎn)率92.6%；1.3.2中產(chǎn)率97.2%，與參考文獻(xiàn)[9]相比，通過控制反應(yīng)溫度及滴加速度優(yōu)化了反應(yīng)條件，產(chǎn)率提高5.2%。

1.3.3中，得到產(chǎn)物B 4.17g，產(chǎn)率92.1%，采用冰浴下滴加乙酰溴并在棕色瓶下避光反應(yīng)，有效地防止了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。1.3.4中，“一鍋法”可以簡(jiǎn)化合成步驟且對(duì)環(huán)境友好，得到產(chǎn)物10.49g，產(chǎn)率91.8%，反應(yīng)條件的優(yōu)化在于在冰水浴中加入原料，采用滴加溴化氫乙酸的方法，這樣避免了加入原料時(shí)的大量放熱，從而避免了副產(chǎn)物產(chǎn)生，相比于參考文獻(xiàn)[10]中質(zhì)量濃度45%溴化氫乙酸溶液，本文采用13%濃度，原因在于高濃度的溴化氫反應(yīng)后副產(chǎn)物增多，且出現(xiàn)不溶性深色雜質(zhì)，產(chǎn)率僅為55%～75%。

產(chǎn)物C的合成，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中，此化合物的合成方法較少，但是孔繁祚小組發(fā)現(xiàn)了一種利用其快速合成甘露低聚糖糖基受體的方法[11-12]，應(yīng)用前景十分廣泛。1.3.5中，得到產(chǎn)物C 6.66g，產(chǎn)率85.8%。文獻(xiàn)[13-14]中，采用2，4-二甲基吡啶作為原料進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)過筆者多次實(shí)驗(yàn)求證，2，6-二甲基吡啶具有相同的效果，且毒性更低，沸點(diǎn)更低，在后續(xù)減壓蒸餾過程中更容易除去。

2.2 產(chǎn)物A的微波合成方法單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2.1 微波功率對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖2可知，提高功率產(chǎn)率增加，當(dāng)增加到800W，微波功率對(duì)結(jié)果基本沒影響，功率過大產(chǎn)率反而下降。

圖2 微波功率對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.2 Effect of microwave power on the yield

2.2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖3可知，增加反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率增加，20min達(dá)到最高產(chǎn)率，增加反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率反而有所下降，但是下降并不明顯，反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響較小。

2.2.3 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖4可知，提高反應(yīng)溫度產(chǎn)率增加，當(dāng)溫度增加至70℃時(shí)，反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率基本沒影響，但是進(jìn)一步升高溫度，產(chǎn)率下降明顯。原因可能在于溫度過高會(huì)使甘露糖發(fā)生碳化，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。

圖3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.3 Effect of reaction time on the yield

圖4 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.4 Effect of reaction temperature on the yield

2.2.4 甘露糖與乙酸酐摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖5可知，減小甘露糖與乙酸酐摩爾比，產(chǎn)率增加，摩爾比1∶11時(shí)產(chǎn)率最大，進(jìn)一步減小摩爾比產(chǎn)率下降，且下降比較明顯。原因可能在于增大乙酸酐用量，有利于反應(yīng)向生成酯的方向進(jìn)行，但乙酸酐量過多時(shí)則一定程度上抑制了該反應(yīng)的進(jìn)行。

圖5 摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.5 Effect of mole ratio on the yield

2.3 產(chǎn)物B的微波合成方法單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.3.1 微波功率對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖6可知，提高功率產(chǎn)率增加，當(dāng)增加到400W時(shí)產(chǎn)率最大，提高微波功率產(chǎn)率下降?？赡苡捎诠β实纳卟灰子阡宕磻?yīng)，導(dǎo)致副產(chǎn)物增加，產(chǎn)率下降明顯。正交實(shí)驗(yàn)選取微波功率300、400、500W三個(gè)水平。

圖6 微波功率對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.6 Effect of microwave power on the yield

圖7 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.7 Effect of reaction time on the yield

2.3.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖7可知，增加反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率提高，40min達(dá)到最高產(chǎn)率，增加反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率反而有所下降，但是下降并不明顯。正交實(shí)驗(yàn)選取反應(yīng)時(shí)間30、40、50min三個(gè)水平。

2.3.3 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖8可知，25℃達(dá)到最高產(chǎn)率，隨著反應(yīng)溫度的增加，產(chǎn)率逐漸降低，當(dāng)溫度增加至30℃之后，產(chǎn)率下降明顯。這可能是由于溫度升高致使溴化物變得不穩(wěn)定，容易在端位發(fā)生分解。正交實(shí)驗(yàn)選取反應(yīng)溫度20、25、30℃三個(gè)水平。

圖8 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.8 Effect of reaction temperature on the yield

2.3.4 乙酸酐與溴化氫乙酸溶液的體積比對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖9可知，乙酸酐與溴化氫乙酸溶液體積比隨著比例的減小產(chǎn)率提高，體積比為1∶3時(shí)產(chǎn)率最高。但是進(jìn)一步減少體積比產(chǎn)率下降明顯，這可能由于體系內(nèi)的溴化氫濃度越來越高，而高濃度的溴化氫溶液不利于反應(yīng)的進(jìn)行。正交實(shí)驗(yàn)選取體積比1∶2、1∶3、1∶4三個(gè)水平。

圖9 體積比對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.9 Effect of the volume ratio on the yield

2.4 產(chǎn)物C的微波合成方法單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.4.1 微波功率對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖10可知，提高功率產(chǎn)率增加，當(dāng)增加到500W達(dá)到最高產(chǎn)率，功率過大產(chǎn)率反而下降。正交實(shí)驗(yàn)選取微波功率500、600、700W三個(gè)水平。

圖10 微波功率對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.10 Effect of microwave power on the yield

2.4.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖11可知，增加反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率提高，30min達(dá)到最高產(chǎn)率，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)產(chǎn)率反而有所下降，但是下降并不明顯。正交實(shí)驗(yàn)選取反應(yīng)時(shí)間30、40、50min三個(gè)水平。

圖11 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.11 Effect of reaction time on the yield

2.4.3 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖12可知，增加反應(yīng)溫度，產(chǎn)率增加，當(dāng)溫度增加至35℃時(shí)，達(dá)到最高產(chǎn)率，溫度過高產(chǎn)率反而降低。原因可能在于溫度過高影響了催化劑活性，從而使得產(chǎn)率下降。正交實(shí)驗(yàn)選取反應(yīng)溫度30、35、40℃三個(gè)水平。

圖12 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.12 Effect of reaction temperature on the yield

圖13 摩爾數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.13 Effect of mole number on the yield

2.4.4 2 ，6-二甲基吡啶與產(chǎn)物B摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響 由圖13可知，增加摩爾比，產(chǎn)率增加，當(dāng)增加至1∶1時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最大，比例過大產(chǎn)率反而降低。原因可能在于，此反應(yīng)2，6-二甲基吡啶在體系中不但起到催化作用，同時(shí)還調(diào)節(jié)體系pH，隨著量的增多易發(fā)生催化劑中毒，且pH過大影響了催化劑活性，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率降低。正交實(shí)驗(yàn)選取2，6-二甲基吡啶與產(chǎn)物B摩爾比1∶1、5∶4、3∶2三個(gè)水平。

2.5 正交實(shí)驗(yàn)

產(chǎn)物A采用單因素實(shí)驗(yàn)中的較優(yōu)條件：微波功率800W、反應(yīng)時(shí)間20min、反應(yīng)溫度70℃、甘露糖與乙酸酐摩爾比1∶11，進(jìn)行多次驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)后得產(chǎn)率平均為98.0%。根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，產(chǎn)物B按表1所示的因素水平進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表3，通過因素分析及考察指標(biāo)之間關(guān)系的分析，可知影響產(chǎn)物B產(chǎn)率4個(gè)因素對(duì)產(chǎn)率影響次序分別為D＞A＞C＞B，即體積比＞微波功率＞反應(yīng)溫度＞反應(yīng)時(shí)間。合成產(chǎn)率最高的組合為A2B3C2D2，即微波功率400W、反應(yīng)時(shí)間50min、反應(yīng)溫度25℃、乙酸酐與溴化氫乙酸溶液體積比1∶3。經(jīng)驗(yàn)證此條件下合成產(chǎn)率平均值為98.1%。

表3 產(chǎn)物B正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 3 Orthogonal test and results of product B

從表4的方差分析可以得出，微波功率及乙酸酐與溴化氫乙酸溶液體積比對(duì)產(chǎn)率影響極為顯著（p＜0.01），反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率影響顯著（p＜0.05），反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率影響不顯著。

表4 產(chǎn)物B方差分析結(jié)果Table 4 Orthogonal test analysis of variance table of product B

產(chǎn)物C按表2所示的因素水平進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表5，通過因素分析及考察指標(biāo)之間關(guān)系的分析，可知影響產(chǎn)物C產(chǎn)率4個(gè)因素對(duì)產(chǎn)率影響次序分別為A＞B＞D＞C，即微波功率＞反應(yīng)時(shí)間＞摩爾比＞反應(yīng)溫度。合成產(chǎn)率最高的組合為A1B2C1D1，即微波功率500W、反應(yīng)時(shí)間40min、反應(yīng)溫度30℃、2，6-二甲基吡啶與產(chǎn)物B摩爾比1∶1。驗(yàn)證此條件下合成產(chǎn)率平均值為97.3%。

表5 產(chǎn)物C正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 5 Orthogonal test and results of product C

從表6的方差分析可以得出，微波功率對(duì)產(chǎn)率影響極為顯著（p＜0.01），反應(yīng)時(shí)間、2，6-二甲基吡啶與產(chǎn)物B摩爾比對(duì)產(chǎn)率影響顯著（p＜0.05），反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率影響不顯著。

表6 產(chǎn)物C方差分析結(jié)果Table 6 Orthogonal test analysis of variance table of product C

3 結(jié)論

通過改變投料比例、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)溫度、催化劑種類以及滴加速度等手段，對(duì)已有合成方法的工藝改進(jìn)，所得產(chǎn)物產(chǎn)率均得到5%以上的提高，簡(jiǎn)便了后續(xù)純化過程，為產(chǎn)物的大量合成進(jìn)行了有效的探索。

首次將微波輔助技術(shù)應(yīng)用于這三種重要的甘露糖衍生物合成中，減少了有毒試劑的使用，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三種產(chǎn)物的產(chǎn)率均得到提高，尤其減少了一些副產(chǎn)物的產(chǎn)生，簡(jiǎn)便了柱純化過程，同時(shí)大幅減少了反應(yīng)時(shí)間，三個(gè)產(chǎn)物的反應(yīng)速度是傳統(tǒng)反應(yīng)速度的5、11、14倍，產(chǎn)率分別提高5.7%、6.3%、11.5%?？梢?，與傳統(tǒng)方法相比，微波輔助法是一種綠色、高產(chǎn)、快速、簡(jiǎn)便的合成方法。

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