張薈 蔣沁 姚進(jìn)

血紅素加氧酶-1與角膜病、青光眼、白內(nèi)障及視網(wǎng)膜疾病的關(guān)系△

張薈 蔣沁 姚進(jìn)

血紅素加氧酶-1；角膜病；青光眼；白內(nèi)障；視網(wǎng)膜??；抗氧化；細(xì)胞保護(hù)

血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)是體內(nèi)最重要的內(nèi)源性抗氧化酶之一。它可以催化血紅素分解為一氧化碳、鐵離子和膽綠素，HO-1及其產(chǎn)物具有抗氧化、抗炎和抗凋亡等功能。越來越多的研究顯示，誘導(dǎo)HO-1表達(dá)上調(diào)可以保護(hù)角膜、小梁網(wǎng)、晶狀體及視網(wǎng)膜等眼部組織免受氧化損傷，成為治療相關(guān)眼科疾病的潛在靶點(diǎn)。本文就HO-1在眼科疾病中的最新研究進(jìn)展作一綜述。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(4)：385-388]

氧化應(yīng)激是多種眼科疾病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。機(jī)體通過本身的內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)抵抗氧化損傷,血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)就是其中分布最廣泛的一種抗氧化酶。HO-1與其他抗氧化酶不同，它能將血紅素分解成等摩爾的膽綠素、鐵離子和CO[1]，而這些終末產(chǎn)物同時(shí)也具有抗氧化活性,發(fā)揮強(qiáng)大的細(xì)胞保護(hù)作用[2-3]。近年來，HO-1的抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用引起越來越多的關(guān)注。深入了解其與眼科疾病的關(guān)系，將為調(diào)控HO-1治療眼科疾病提供理論基礎(chǔ)。本文就HO-1在眼科疾病中的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 HO-1簡述

HO有三種亞型，即HO-1、HO-2和HO-3。研究最多的是HO-1同工酶。人體中HO-1相對(duì)分子質(zhì)量為32 800,由288個(gè)氨基酸組成。HO-1又稱熱休克蛋白32，能被過氧化氫、紫外線、重金屬(如鈷、鉻等)、低氧和細(xì)胞因子等多種因素誘導(dǎo)并顯著表達(dá)。因此，HO-1也稱誘導(dǎo)型HO。HO-2是在正常生理?xiàng)l件下起作用的結(jié)構(gòu)型HO，在體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，不受外界因素干擾。HO-3降解血紅素的能力極低，其確切功能還有待進(jìn)一步研究。

2 HO-1的調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)因素和作用

HO-1比任何酶都易被多種刺激所誘導(dǎo)，其表達(dá)主要是在轉(zhuǎn)錄水平上進(jìn)行調(diào)節(jié)。HO-1啟動(dòng)子上有兩個(gè)增強(qiáng)子區(qū)，即El和E2。多個(gè)應(yīng)激反應(yīng)元件位于El和E2之間，使HO-1具有強(qiáng)誘導(dǎo)性[4]。應(yīng)激反應(yīng)元件包括核因子-E2相關(guān)因子2(nuclear factor-E2 related factor2,Nrf2)、轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1、核轉(zhuǎn)錄因子κB、缺氧誘導(dǎo)因子-1等。其中幾個(gè)重要的信號(hào)通路介導(dǎo)外部刺激對(duì)HO-1的誘導(dǎo)反應(yīng)。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族(p38、ERK和JUK)直接或間接參與HO-1的上調(diào)。PI3K/Akt、JAK-STAT、TLR、IL-10及蛋白激酶A、C、G等也參與HO-1基因的調(diào)控。人群中HO-1的表達(dá)水平是千變?nèi)f化的，這是因?yàn)镠O-1基因的啟動(dòng)子具有高度多態(tài)性，包含不同重復(fù)數(shù)量GT二核苷酸序列[5]。研究發(fā)現(xiàn)，在GT短序列(GT≤23)的內(nèi)皮細(xì)胞中，HO-1基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的水平更高，細(xì)胞保護(hù)作用更強(qiáng)[6]。

HO-1抗氧化、抗炎、抗凋亡作用與其催化產(chǎn)物CO、游離鐵和膽綠素密切相關(guān)。內(nèi)源性CO主要來自HO的催化反應(yīng)，是體內(nèi)重要的細(xì)胞信號(hào)分子，調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理和病理過程。CO以自分泌或旁分泌方式與胞漿內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)結(jié)合，催化三磷酸鳥苷(GTP)生成環(huán)鳥苷酸(cGMP)，刺激依賴cGMP的蛋白激酶、磷酸二酯酶或調(diào)節(jié)離子通道。大量研究表明CO介導(dǎo)了HO-1 的主要抗炎抗氧化功能[7-8]。游離鐵能迅速誘導(dǎo)鐵蛋白合成并與之結(jié)合，促進(jìn)游離鐵的螯合，使細(xì)胞內(nèi)鐵含量減少，因此鐵蛋白具有抗氧化的作用。最近的研究證明，HO-1的細(xì)胞保護(hù)作用與鐵蛋白的表達(dá)升高有關(guān)[9]。膽綠素是機(jī)體重要的內(nèi)源性強(qiáng)效抗氧化劑。實(shí)驗(yàn)證明，在各種病理生理活動(dòng)中膽綠素具有很強(qiáng)的細(xì)胞保護(hù)作用[10-12]。

3 HO在眼內(nèi)的分布

HO-1是機(jī)體重要的抗氧化酶，在眼內(nèi)廣泛分布。Abraham等[13]1987年首次在人角膜上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HO的活性。以后的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HO也分布在眼內(nèi)其他組織。HO-2作為組成型HO，在視網(wǎng)膜上的不同分布取決于動(dòng)物的物種。HO-2只在猴視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell,RGC)的胞體中分布，而不存在于內(nèi)叢狀層、內(nèi)核層和外核層[14]。HO-2分布在龜視網(wǎng)膜光感受器、無長突細(xì)胞、雙極細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)。在大鼠中，HO-2分布在內(nèi)層視網(wǎng)膜的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和無長突細(xì)胞中[15]。與HO-2不同，HO-1是誘導(dǎo)型HO，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證明，在誘導(dǎo)因素的作用下，視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞[16]、RGC[17]、光感受器細(xì)胞[18]、Müller細(xì)胞[19]、晶狀體上皮細(xì)胞(human lens epithelial cells,LECs)[20]和小梁網(wǎng)細(xì)胞[21]等均有HO-1的表達(dá)。HO-3在眼內(nèi)的分布仍未知。

4 HO-1與眼科疾病

4.1HO-1與角膜病角膜病是我國主要的致盲性眼病之一。由于角膜的特殊解剖位置，其易于受到創(chuàng)傷和感染等外界刺激因素的影響；同時(shí)由于角膜本身沒有血管，機(jī)體循環(huán)內(nèi)的抗氧化分子難以到達(dá)角膜上皮，因此角膜自身的抗氧化防御系統(tǒng)顯得尤為重要。Braunstein等[22]用人角膜上皮細(xì)胞系(human corneal epithelial cell line， HCE-T)研究發(fā)現(xiàn)，給予HO-1誘導(dǎo)劑(氯化鋅、氯化亞錫和血紅素)可減少眼部刺激(包括過氧化氫、異丙醇、氫氧化鈉和三氯乙酸)的細(xì)胞毒作用；相反，給予HO-1抑制劑鋅原卟啉(ZnPP)能增強(qiáng)刺激物對(duì)細(xì)胞活性的影響。Patil等[23]在角膜炎動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，用氯化亞錫誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)，可加快角膜炎小鼠的傷口愈合，角膜基質(zhì)細(xì)胞浸潤減輕，促炎性脂質(zhì)介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生也顯著減少。Bellner等[24]用HO-2缺失的小鼠和野生型小鼠制作角膜機(jī)械損傷模型，他們發(fā)現(xiàn)HO-2缺失的小鼠角膜炎癥和新生血管更明顯，同時(shí)其角膜損傷處HO-1的誘導(dǎo)表達(dá)減少，用膽綠素預(yù)處理能減弱HO-2缺失小鼠的炎癥和新生血管反應(yīng)。Bellner等[25]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，膽綠素還能挽救HO-2缺失小鼠角膜損傷后久治不愈的慢性炎癥。Halilovic等[26]用體外角膜損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，角膜擦傷后HO-1及其活性短暫性升高。用膽綠素或CORM-A1(CO供體)能加速傷口的愈合。這些體內(nèi)、體外的研究結(jié)果表明，HO-1在控制角膜炎癥反應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用。

4.2HO-1與青光眼青光眼是一種進(jìn)行性視神經(jīng)病變，是以特征性的視野缺損為特點(diǎn)的眼科疾病。目前認(rèn)為，氧化應(yīng)激在青光眼的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，RGC及其軸突進(jìn)行性死亡是視野缺損的最終原因。由此，保護(hù)RGC在青光眼治療中尤為重要。最近有實(shí)驗(yàn)證明，鈷原卟啉(CoPP)誘導(dǎo)大鼠RGC高表達(dá)HO-1，通過減少p53、 caspase-3、核轉(zhuǎn)錄因子-κB、iNOS和MCP-1介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤，從而對(duì)急性青光眼導(dǎo)致的視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷起保護(hù)作用[27]。Koriyama等[28]研究發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸通過Keap1/Nrf2信號(hào)通路誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)，保護(hù)RGC免受氧化應(yīng)激損傷。病理性眼壓升高是青光眼的主要危險(xiǎn)因素之一。Privitera等[29]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用HO-1的誘導(dǎo)劑——氯高鐵血紅素可以降低兔眼壓，從而減少高眼壓對(duì)RGC的損傷。此外，CO作為HO-1的主要產(chǎn)物之一，大量研究證明CO也是眼壓的重要調(diào)節(jié)分子[30]。這些研究結(jié)果表明，HO-1/CO作為眼壓的調(diào)節(jié)因子，為青光眼的治療提供了新的靶點(diǎn)。

4.3HO-1與白內(nèi)障白內(nèi)障是晶狀體部分或完全的混濁，它是世界上可逆性致盲性眼病的主要病因。年齡相關(guān)性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，尚未得到充分的闡明。一般認(rèn)為，氧化應(yīng)激在白內(nèi)障的發(fā)生和發(fā)展中起十分重要的作用[31-32]。HO-1是反映細(xì)胞氧化應(yīng)激水平的敏感可靠的指標(biāo)，且具有抗氧化損傷的作用。Abraham等[33]發(fā)現(xiàn)，將人HO-1基因轉(zhuǎn)染到兔玻璃體內(nèi)，在晶狀體內(nèi)檢測到HO-1 mRNA的表達(dá)。最近有研究證明，白藜蘆醇通過增加HO-1、超氧化物歧化酶-1和過氧化物酶對(duì)人LECs氧化損傷起保護(hù)作用[20]，褪黑激素通過PI3K/Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)HO-1、Nrf2、過氧化氫酶和丙二醛的表達(dá)，保護(hù)LECs免受過氧化氫導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡[34]。但HO-1與白內(nèi)障的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

4.4HO-1與年齡相關(guān)性黃斑變性年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)是發(fā)達(dá)國家老齡人中視力喪失的首要病因。隨著我國人口老齡化趨勢的加劇，AMD的患病率有不斷增高的趨勢。AMD的發(fā)病機(jī)制雖然不完全清楚，但氧化應(yīng)激在AMD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。HO-1被認(rèn)為是一種抗氧化損傷的細(xì)胞防御因子。Frank等[35]研究發(fā)現(xiàn)，人RPE中HO-1和HO-2抗原水平隨年齡增加而降低，其中新生血管性AMD患者相對(duì)于正常對(duì)照組降低更明顯。Miyamura等[36]也觀察到在正常人RPE中，HO-1 mRNA和HO-1蛋白的表達(dá)隨年齡增長而下降。HO-1在人RPE中的表達(dá)隨著年齡的增加而減少。提示HO-1的表達(dá)減少可能參與了AMD的發(fā)生發(fā)展過程。最近體外實(shí)驗(yàn)證明，姜黃素誘導(dǎo)人RPE中HO-1的表達(dá)，減少ROS的產(chǎn)生，從而緩解人RPE氧化應(yīng)激損傷[37]。再者，有研究指出黃酮類化合物通過Nrf2通路上調(diào)HO-1的表達(dá)，阻斷細(xì)胞內(nèi)活性氧的累積，保護(hù)RPE和RGC氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷[16,38]。最新研究發(fā)現(xiàn)，蝦青素激活PI3K/Akt通路，上調(diào)Nrf2介導(dǎo)的HO-1、苯醌氧化還原酶1等的表達(dá)，可減輕RPE氧化應(yīng)激損傷[39]。

4.5HO-1與糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是成年人群致盲的主要原因之一。大量研究證明，氧化應(yīng)激是DR發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵因素。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳、抗氧化酶mRNA的低表達(dá)與DR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[40]。Castilho等[41]研究發(fā)現(xiàn)，采用電穿孔基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將pcDNA3-HO-1質(zhì)粒轉(zhuǎn)入視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，HO-1的表達(dá)和活性增加，HO-1在氧化或氧化應(yīng)激條件下對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起保護(hù)作用。da Silva等[42]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者視網(wǎng)膜中的HO-1 mRNA表達(dá)是降低的。與糖尿病患者結(jié)果不同，鏈脲佐菌素(streptozotoein，STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠6周后視網(wǎng)膜HO-1表達(dá)增加[43]。提示糖尿病大鼠早期，視網(wǎng)膜HO-1的表達(dá)增加可能是應(yīng)激性增加，在病程的進(jìn)展中HO-1可能會(huì)有一個(gè)時(shí)間依賴性的變化。這與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究相一致，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中葡萄糖對(duì)HO-1的誘導(dǎo)依賴于葡萄糖的自身水平，葡萄糖輕度增高，HO-1的表達(dá)和活性增加，以抗氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，而葡萄糖增加過多，活性氧大量生成，阻斷HO-1的上調(diào)，最終導(dǎo)致細(xì)胞的高死亡率[44]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氯高鐵血紅素誘導(dǎo)HO-1表達(dá)上調(diào)可減輕糖尿病大鼠RGC的病理損害[45]。以上結(jié)果均顯示了HO-1治療DR的可喜前景。

5 問題與展望

綜上所述，HO-1在眼部組織氧化應(yīng)激及其他因素誘導(dǎo)下發(fā)揮強(qiáng)效的細(xì)胞保護(hù)作用。因此，HO-1是治療AMD、DR等眼科疾病的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，具有重要的臨床意義。

近年來大量實(shí)驗(yàn)證明，HO-1誘導(dǎo)劑通過HO-1表達(dá)上調(diào)參與眼組織的細(xì)胞防御，但其是否有不利作用尚需進(jìn)一步證明。如何以恰當(dāng)?shù)姆绞秸T導(dǎo)HO-1在眼內(nèi)適時(shí)、適度、安全地表達(dá)是目前研究的方向。另外，目前對(duì)HO-1的研究大多集中在動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)上，在臨床應(yīng)用方面缺乏相應(yīng)的例證。隨著研究方法的推進(jìn)和臨床試驗(yàn)的開展，HO-1在眼科疾病的應(yīng)用將成為可能，研發(fā)的HO-1誘導(dǎo)劑相關(guān)藥物或HO-1基因療法有望成為最具潛能的眼科疾病治療方法。

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date：Nov 6,2013

National Natural Science Foundation of China (No:81271028); Medical Science and Technology Development Program of Nanjing (No:ZKX12047)From theAffiliatedEyeHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,JiangsuProvince,China

Research advances in relationship between HO-1 and corneal diseases, glaucoma, cataract,retinal diseases

ZHANG Hui,JIANG Qin,YAO Jin

heme oxygenase-1; corneal diseases; glaucoma; cataract; retinal diseases; antioxidant; cytoprotection

Heme oxygenase -1 (HO-1)is one of the most important endogenous antioxidant enzymes in body. It can catalyze the degradation of heme to carbon monoxide, free iron and biliverdin. HO-1 and its products have antioxidant, anti-inflammatory and anti-apoptosis effects. More and more researches have shown that induction of HO-1 expression can protect cells in cornea, trabecular, lens and retina from oxidative damage, therefore HO-1 has become the potential target for curing disease in such areas. This article reviews the relationship between HO-1 and eye diseases.

張薈，女，1988年3月出生，江蘇淮安人，碩士研究生。聯(lián)系電話：18915160868；E-mail：zhanghui9695@163.com

AboutZHANGHui:Female,born in March,1988.Master degree.Tel:18915160868; E-mail:zhanghui9695@163.com

2013-11-06

國家自然科學(xué)基金資助(編號(hào)：81271028)； 南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項(xiàng)目(編號(hào)：ZKX12047)

210029 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院

姚進(jìn)，E-mail：dryaojin@vip.sina.com

張薈,蔣沁,姚進(jìn).血紅素加氧酶-1與角膜病、青光眼、白內(nèi)障及視網(wǎng)膜疾病的關(guān)系[J].眼科新進(jìn)展,2014,34(4):385-388.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0107

修回日期：2014-02-12

本文編輯：盛麗娜

Accepteddate:Feb 12,2014

Responsibleauthor:YAO Jin,E-mail:dryaojin@vip.sina.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(4):385-388]