鄧白荔 周舍典 何清華 陳逢儉

幾種新癲癇藥分別聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇的對(duì)比

鄧白荔 周舍典 何清華 陳逢儉

目的探討部分難治性癲癇(RE)在添加拉莫三嗪(LTG)或奧卡西平(OXC)或托吡酯(TPM)聯(lián)合丙戊酸鈉(VPA)治療的臨床療效。方法累積收集2009年1月～2014年1月符合標(biāo)準(zhǔn)的212例難治性部分性癲癇患者, 對(duì)照治療3個(gè)月前癲癇發(fā)作頻度, 并對(duì)治療2年結(jié)束后的療效、不良反應(yīng)(ADR)及安全性和腦電圖進(jìn)行自身分析對(duì)比。結(jié)果患者應(yīng)用LTG或OXC或TPM聯(lián)合VPA治療RE 2年結(jié)束后,患者發(fā)作頻率均比用藥前明顯減少, 患者治療結(jié)束后的總有效率分別為89%、88.5%、78.1%, ADR的發(fā)生率分別為9.6%、19.2%、21.9%, 腦電圖總的好轉(zhuǎn)率分別為89.9%、78.5%、76.9%。結(jié)論LTG或OXC或TPM聯(lián)合VPA治療RE患者的療效確切, 耐受性好, 安全性高, ADR輕。

難治性癲癇；拉莫三嗪；奧卡西平；托吡酯；丙戊酸鈉

難治性癲癇(refractory epilepsy, RE)是指采用正規(guī)的藥物治療未能有效控制的癲癇［1］。目前大多數(shù)癲癇用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs, AEDs)很快得到控制的患者約占70%,還有約占30% RE得不到有效治療［2］, 是診治中的難點(diǎn)。隨著神經(jīng)學(xué)和臨床藥學(xué)不斷探究, 新型AEDs問世于臨床, RE藥物治療出現(xiàn)新機(jī)遇。作者于2009年1月～2014年1月參與本院拉莫三嗪(lamotrigine, LTG)或奧卡西平(oxcarbazepine, OXC)或托吡酯(topiramate, TPM)的新型AEDs分別聯(lián)合丙戊酸鈉(valproatesodium, VPA)治療RE取得一定效果, 僅供臨床參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院神經(jīng)內(nèi)科2009年1月～2014年1月住院的RE患者212例。入選條件標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②符合采用正規(guī)的藥物治療未能有效控制的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)；③每月癲癇發(fā)作4次以上者； ④治療時(shí)依從性好, 并能完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①不符合癲癇診斷者；②嚴(yán)重的肝、腎、心、肺患者；③對(duì)酰胺咪嗪過敏；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)或顱內(nèi)腫瘤進(jìn)行性病變；⑤癲癇部分性發(fā)作全身發(fā)作, 強(qiáng)直-陣攣發(fā)作；⑥婦女哺乳期或懷孕期；⑦未完成治療或不能定期隨訪者。

1.2病例選擇 212例患者中有23例退出, 其中經(jīng)濟(jì)困難(12例)、治療欠佳(8例)、ADR(3例)。有189例患者完成了隨訪調(diào)查, 其中, 男110例, 女79例；就診時(shí)年齡18～65歲；病程3～23年。其中單純部分性發(fā)作(SPS)38例占20.1%、復(fù)雜部分性發(fā)作(CPS)49例占25.9%、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作(SGS)102例占54%。189例患者每月平均發(fā)作4～75次。LTG或OXC或TPM新型AEDs分別聯(lián)合VPA治療, 所有患者在治療前3個(gè)月內(nèi)均應(yīng)用VPA單藥治療。用藥前常規(guī)進(jìn)行內(nèi)科、神經(jīng)系統(tǒng)和頭顱CT、心、腦電圖等檢查 (包括體重、血壓、脈搏、呼吸)；并進(jìn)行血、尿常規(guī)、肝腎功能和血糖檢查,血藥濃度等測(cè)定。

1.3治療方案

1.3.1加用LTG的治療方案 在原用VPA的基礎(chǔ)上加LTG給予口服。從前2周q.o.d., 25 mg/d開始, 后2周1次25 mg/ d口服, 每隔1～2周增至25～50 mg/d, 直至達(dá)到最佳療效,＞50 mg/d時(shí)分2次口服, 根據(jù)發(fā)作情況調(diào)整劑量, 藥物維持劑量100～200 mg/d, 最大不超過250 mg。

1.3.2加用OXC的治療方案 在原用VPA的基礎(chǔ)上加用OXC初始劑量：300 mg/d b.i.d., 逐漸加量至維持劑量600～1200 mg/d ?；颊叻?周以上, 達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后,并根據(jù)有效血藥濃度調(diào)整用藥劑量。

1.3.3加用TPM的治療方案 在原用VPA的基礎(chǔ)上加用TPM, 起始劑量為25 mg/d, 以后每周遞增25 mg/d, 經(jīng)8周達(dá)到200 mg/d維持治療。如達(dá)維持劑量后出現(xiàn)與劑量可能相關(guān)的療效與耐受性改變, 可適當(dāng)調(diào)整維持劑量。

1.4觀察指標(biāo) 患者加量期每2周隨訪1次, 穩(wěn)定期每月來院復(fù)診或電話隨訪1次, 觀察癲癇發(fā)作情況, 記錄神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果。①要觀察癲癇發(fā)作次數(shù), 記錄患者病史,在治療前3個(gè)月平均每個(gè)月發(fā)作次數(shù), 以及治療中的用藥情況, 發(fā)作日期和次數(shù)。②記錄患者在試驗(yàn)期間所發(fā)生的不良反應(yīng)、臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度和處理情況。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常者, 要追蹤復(fù)查。按各組發(fā)生不良反應(yīng)的病例數(shù)計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。③患者治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年做頭顱CT、心、腦電圖, 血、尿常規(guī), 肝、腎功能, 電解質(zhì)等檢查。

1.5療效判斷 治療結(jié)束后, 隨訪1～2年。以治療前發(fā)作頻率為基線與治療后發(fā)作頻率進(jìn)行比較。按中華醫(yī)學(xué)會(huì)第一屆全國(guó)癲癇病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的四級(jí)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①完全控制：無發(fā)作；②顯效：癲癇發(fā)作減少75%～99%；③有效：癲癇發(fā)作減少50%～74%；④無效：癲癇發(fā)作減少＜50%?？傆行?(完全控制+顯效+有效)/總病例×100%。以治療前后自身對(duì)照觀察療效。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和分析, 計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 不同類型療效的比較進(jìn)行秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 治療前后發(fā)作頻次比較采用配對(duì)t檢驗(yàn), P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1LTG或OXC或TPM聯(lián)合VPA治療的部分RE療效加用LTG、OXC、TPM前患者月均發(fā)作頻率(4±3.9)次, 189例患者經(jīng)過3～6個(gè)月治療均有不同程度改善, 隨著治療的深入和時(shí)間的延長(zhǎng), 及治療結(jié)束2年的跟蹤隨訪, 治療2年的RE的有效率、顯效率、完全控制率等, 與治療前、后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 見表1。

2.2RE在治療過程中的不良反應(yīng)(ADR) 三個(gè)組RE患者在治療過程中所發(fā)生的ADR對(duì)比, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 見表1。

OXC+VPA組10例的ADR以皮疹、頭痛及胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、乏力、嗜睡為主, 經(jīng)對(duì)癥下藥及時(shí)調(diào)劑藥量,均完成全程治療。有1例患者白細(xì)胞下降, 予以肌內(nèi)注射瑞白后白細(xì)胞恢復(fù)正常范圍, 一般1個(gè)月后逐漸緩解。

LTG+VPA組7例的ADR以頭暈和嗜睡為主, 多發(fā)生在加量初期, 一般持續(xù)2周左右逐漸改善或消失。2例在服藥l周左右全身多處出現(xiàn)皮疹, 及時(shí)給予抗過敏藥物治療后得以緩解。

TPM+VPA組14例的ADR以納差、惡心、乏力等胃腸道ADR和頭暈、嗜睡、疲勞、語言障礙等頭部中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR以及體重下降, 反應(yīng)遲鈍, 記憶力下降為主。出現(xiàn)時(shí)間多數(shù)在加量期, 以加量后幾天內(nèi)較為明顯, 多數(shù)為一過性,經(jīng)減慢加藥速度及堅(jiān)持服藥, 一般在1～3個(gè)月內(nèi)癥狀逐漸消失。

2.3RE在治療前、后的腦電圖相比較 三個(gè)組的RE患者在治療前腦電圖異常率和治療結(jié)束后腦電圖基本正常率的對(duì)比, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 LTG或OXC或TPM聯(lián)合VPA治療的部分RE療效對(duì)比［n(%)］

3 討論

本研究旨在探討幾種新型AEDs聯(lián)合VPA治療RE的療效及相關(guān)ADR的比較, 更好為臨床治療提供參考。

VPA為一種不含氮的廣譜AEDs。對(duì)患者的各型癲癇,尤以小發(fā)作為最佳。故為臨床治療癲癇首選的一線藥物。但其ADR較高, 對(duì)臨床上部分癲癇或RE患者的發(fā)作, 不能完全控制, 甚至治療無效。因此, 聯(lián)合用藥成為進(jìn)一步治療癲癇或RE的方法［3］。

RE最突出的特征：對(duì)有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)、不同作用機(jī)制的3種以上一線AEDs有明顯的耐藥性。其耐藥率約10%～20%, 并有交叉耐藥性［4］。自20世紀(jì)90年代起, 逐漸有新的AEDs問世, 使很大一部分RE患者得到有效的控制,這些新型AEDs包括LTG、OXC、TPM等, 對(duì)臨床部分癲癇或RE患者發(fā)作的治療效果較好、耐受性好、ADR少而得到臨床廣泛的好評(píng), 但因其價(jià)格較貴, 故在一定程度上限制了其使用。若能在傳統(tǒng)AEDs的基礎(chǔ)上, 用較小劑量的新型AEDs即能控制癲癇發(fā)作, 是臨床不錯(cuò)的選擇。

VPA既是傳統(tǒng)又是臨床一線廣譜AEDs之一, 己廣泛應(yīng)用于臨床47年。是現(xiàn)代3種新診斷特發(fā)性全面性癲癇發(fā)作類型(全身強(qiáng)直-陣攣、失神和肌陣攣發(fā)作)一線且惟一的首選藥物, 是與其他藥物聯(lián)合治療的首選［5］。其有多重作用機(jī)制, 但最重要的作用是增強(qiáng)腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)水平；抑制GABA能神經(jīng)突觸對(duì)GABA的再吸收；能阻塞Na+通道和減弱T型Ca2+電流。臨床對(duì)其治療部分癲癇的療效是肯定的。但其臨床上產(chǎn)生的ADR較為嚴(yán)重, 如：肝毒性、胰腺炎、胎兒畸形等ADR［6］。

LTG是新型廣譜一線AEDs之一, 其作用機(jī)理是一種電壓性的Na+通道阻滯劑。在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中, 它反復(fù)放電和抑制病理性釋放谷氨酸和天冬氨酸(這兩種氨基酸對(duì)癲癇發(fā)作的形成起著關(guān)鍵性的作用), 也抑制谷氨酸和天冬氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā), 并減少高電壓Ca2+電流活動(dòng), 穩(wěn)定突觸前膜。主要用于頑固性癲癇發(fā)作。

國(guó)外在1992年首次報(bào)道, VPA與LTG聯(lián)用時(shí), VPA能明顯抑制LTG的代謝, 使LTG的清除率減少21%, 延長(zhǎng)了LTG的半衰期至48.3～70.3 h［7］；且LTG的血藥濃度明顯增加［8］。兩藥聯(lián)用, 可減少各自藥量, 并在藥效學(xué)上有協(xié)同作用,明顯增加抗癲癇的療效, 擴(kuò)大了抗癲癇譜, 使兩藥機(jī)制得以互補(bǔ), 減少了ADR, 解決難治性癲癇的部分性發(fā)作、肌陣攣、失神及一些特殊發(fā)作等多種發(fā)作形式共存選藥困難的問題,提升治療的針對(duì)性和有效性。2011年AEDs應(yīng)用專家共識(shí),對(duì)特發(fā)性全面性和癥狀性部分性癲癇發(fā)作的首選組合配伍用藥之一的是LTG+VPA。

OXC是新型窄譜一線AEDs, 是卡馬西平(CBZ)的10-酮類衍生物(MHD), 其抗癲癇的機(jī)制：主要阻斷了腦的電壓依賴性Na+通道；消旋MHD及其兩種對(duì)映體的作用, 參與K+通道的調(diào)節(jié), 使K+傳導(dǎo)增高；抑制谷氨酸能興奮性突觸后電位, 減低谷氨酸釋放；調(diào)節(jié)電壓激活的Ca2+通道, 從而降低谷氨酸能的傳導(dǎo)［9］。其療效和安全性, 尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)、低鈉血癥和水潴留、變態(tài)反應(yīng)等ADR均優(yōu)于CBZ。2011年AEDs應(yīng)用專家共識(shí), 對(duì)復(fù)雜部分性和部分性繼發(fā)全面性癲癇發(fā)作用藥首選組合配伍之一的是CBZ(OXC)+ VPA,并作一線藥物。據(jù)報(bào)道OXC單藥治療的總有效率62.3%, 顯效率54.1%［10］。本項(xiàng)研究OXC+VPA組的治療RE總有效率88.5%, 顯效率84.6%。提示OXC+VPA對(duì)部分RE的治療可能有協(xié)同作用, 避免單一途徑的耐藥性, 提高治療RE效果。

TPM是一種新型一線廣譜AEDs之一。其通過多種機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用：阻斷電壓依賴性Na+通道；拮抗海人草酸/AMPA-亞型谷氨酸受體來阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用；通過GABA受體非苯二氮位點(diǎn)增強(qiáng)GABA活性來提高其抑制神經(jīng)活動(dòng)的作用；輕度Ca2+阻滯與碳酸酐酶抑制作用。有研究表明, 阻滯L型高電壓依賴性Na+通道可能是TPM抗癲癇最重要的作用機(jī)制之一［11］。因其多重作用機(jī)制使其對(duì)癲癇的多種發(fā)作類型均有較好的治療作用, 且不易產(chǎn)生耐藥性。其主要ADR是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本實(shí)驗(yàn)TPM+VPA組對(duì)治療各種RE的總有效率達(dá)到78.1%, 完全控制率達(dá)到48.4%。說明兩藥聯(lián)用可產(chǎn)生較好的協(xié)同作用。2011年AEDs應(yīng)用專家共識(shí), 對(duì)3種新診斷特發(fā)性全面性癲癇及部分性繼發(fā)全面性癲癇發(fā)作類型用藥首選組合配伍之一的是TPM+VPA, 并作為一線藥物。

表1中LTG+VPA組治療RE的結(jié)果：73例總有效率為89.0%, 略高于52例的OXC+VPA組的總有效率88.5%,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 但兩組的總有效率遠(yuǎn)大于64例的TPM+VPA組的總有效率78.1%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本研究LTG聯(lián)合治療RE再發(fā)的完全控制率56.2%明顯優(yōu)于OXC或TPM的聯(lián)合治療RE再發(fā)的完全控制率46.2%和48.4%(P＜0.05), 這提示LTG和VPA在治療RE的藥理機(jī)制上有互補(bǔ)性。此外, 這3種藥物與丙戊酸鈉聯(lián)合治療RE, 在治療結(jié)束后, 腦電圖LTG+VPA組總的明顯好轉(zhuǎn)率89.9%, 明顯優(yōu)于OXC+VPA組或TPM+VPA組總的好轉(zhuǎn)率78.5%和76.9%(P＜0.05)。

RE患者在治療期間和治療結(jié)束后醫(yī)師跟隨患者隨訪2年, 醫(yī)師和患者最為關(guān)心的問題是藥物的安全性及ADR的處置。表1中OXC+VPA組或TPM+VPA組在治療RE患者過程中所發(fā)生的ADR約占病例19.2%和21.9%, 高于LTG+VPA組所發(fā)生的ADR 9.6%。三組的ADR均較輕, 多數(shù)發(fā)生在加量期, 且多數(shù)未經(jīng)任何處理, 短時(shí)間內(nèi)癥狀可緩解, 少數(shù)對(duì)癥治療后堅(jiān)持服藥均可自行緩解或消失。說明聯(lián)合用藥的ADR沒有增加, 且藥量比單用時(shí)減少, 兩藥聯(lián)用增強(qiáng)了互補(bǔ)性, 提高了RE的治愈率, 使藥物治療達(dá)到最佳“效價(jià)比”, 聯(lián)合用藥是安全的。

總之, 聯(lián)合用藥治療RE, 可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān), 提高患者的依從性, 使治療治愈率得以提高。本次研究LTG或OXC或TPM聯(lián)合VPA治療RE患者均取得了良好的療效,但LTG聯(lián)合對(duì)治療RE所發(fā)生的ADR最少, 故臨床在治療RE患者時(shí)應(yīng)首選LTG+VPA, 并作為一線配伍組合。

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Effect comparison of several new epilepsy drugs respectively combined with valproate contrast in the treatment of intractableepilepsy

DENG Bai-li, ZHOU She-dian, HE Qing-hua, et al.Department of Pharmacy, Zhanjiang People's Central Hospital, Zhanjiang 524037, China

ObjectiveTo explores clinical effect of valproate (VPA) therapy combined with lamotrigine (LTG) or oxcarbazepine (OXC) or topiramate (TPM) in the treatment of refractory epilepsy (RE).MethodsCumulative collection 212 standard patients with refractory partial epilepsy patients from 2009 to 2014, the control treatment three months ago seizure frequency, and 2 years after the end of therapy, the adverse reaction (ADR) and the safety and brain electrical diagram own analysis and comparison.ResultsApplication of lamotrigine and oxcarbazepine or patients topiramate combined with sodium valproate in treatment of refractory epilepsy after 2 years, patients with seizure frequency than before treatment was significantly reduced in patients after treatment, the total effective rate was 89% and 88.5% and 78.1%; the incidence of ADR was 9.6%, 19.2%, 21.9%; EEG overall improvement rate was.89.9%, 78.5%, 76.9%.ConclusionEffect of lamotrigine or oxcarbazepine or topiramate combined with sodium valproate in the treatment of intractable epilepsy patients exactly, good tolerance, high safety, ADR light.

Refractory epilepsy; Lamotrigine; Oxcarbazepine; Topiramate; Valproatesodium

2014-04-08］

524037 廣東省, 湛江中心人民醫(yī)院藥學(xué)部(鄧白荔周舍典 何清華), 神經(jīng)內(nèi)科(陳逢儉)

周舍典