王雅婧，劉德權(quán)，葉劍橋

多西他賽與表柔比星聯(lián)合或序貫化療治療局部晚期乳腺癌臨床觀察

王雅婧1，劉德權(quán)2，葉劍橋3

目的評估多西他賽與表柔比星的化學藥物治療(化療)組合對局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)的預(yù)后影響。方法回顧分析沈陽軍區(qū)總醫(yī)院2009-01至2012-12接受新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)的120例LABC患者，收集入選患者的基本信息、臨床分期、雌激素和孕激素受體狀態(tài)等指標。聯(lián)合用藥方案(聯(lián)合組)為6個DEC周期(每周第1、3天聯(lián)合使用多西他賽75 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2)；序貫用藥方案(序貫組)為4個FEC周期(5-氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2)，以及4個多西他賽(85 mg/m2)周期。統(tǒng)計兩組患者的臨床和病理緩解情況、復發(fā)時間及3年生存率。結(jié)果患者平均年齡46歲。T4期腫瘤患者96例(80%), 其中90%可觸及淋巴結(jié)。原發(fā)腫瘤平均大小為5.9 cm。激素受體陽性患者占55%，HER2陽性患者占25%，三陰乳腺癌患者占25%。兩組中臨床完全或部分緩解的有100例，占83%，疾病穩(wěn)定15例，疾病進展5例；病理緩解18例，占15%。兩種給藥方式所獲得的臨床及病理緩解率無統(tǒng)計學差異。隨訪期平均為22個月，平均復發(fā)時間20個月，3年無復發(fā)病例占50%，3年生存率70%，兩組間無明顯差異。聯(lián)合組有5例患者死于毒性反應(yīng)，15%患者有伴發(fā)熱的中性粒細胞減少癥。結(jié)論NACT可以改善LABC患者預(yù)后，序貫化療方案患者耐受性較好。

乳腺癌；新輔助化療；多西他賽；表柔比星；預(yù)后

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)臨床上常見且預(yù)后較差。LABC的定義至目前為止尚無明確的標準，目前其主要是指腫塊大于5 cm，伴有皮膚或胸壁侵犯、腋窩可觸及固定淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)腫大、對側(cè)乳房內(nèi)側(cè)象限轉(zhuǎn)移的癌腫。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)可以縮小腫瘤、治療微轉(zhuǎn)移、提高保乳手術(shù)率，是LABC以及炎性乳腺癌的標準治療方法[1]。目前，國內(nèi)紫杉烷及蒽環(huán)類藥物對LABC的臨床效果研究還不夠深入。本研究回顧性分析NACT在改善LABC臨床反應(yīng)方面的作用。

1 資料與方法

1.1 資料 根據(jù)上述LABC標準選取我院2009-01至2012-12LABC女性患者120例。臨床分期采用第7版AJCC標準。所有入選患者術(shù)前至少經(jīng)過3個周期的化療，均有術(shù)后病理診斷，并有受體檢查結(jié)果。排除之前接受過放化療的患者。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 聯(lián)合用藥方案(聯(lián)合組)為6個DEC周期(每周第1、3天聯(lián)合使用多西他賽75 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2)。序貫用藥方案(序貫組)為4個FEC周期(每周第1、3天使用5-氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2)以及4個多西他賽周期(每周第1、3天85 mg/m2)。

1.2.2 指標 收集入選患者的基本信息、臨床分期、雌激素受體(estrogen receptor, ER)和孕激素受體(progesterone receptor, PR)狀態(tài)、術(shù)前化療類別及化療周期?；熃Y(jié)束后評估臨床緩解率、病理緩解率。臨床完全緩解定義為沒有可觸及的乳房腫塊；臨床部分緩解定義為在腫塊的正交直徑上縮小至少50%；疾病穩(wěn)定定義為腫塊縮小少于50%或增加少于25%；疾病進展定義為腫塊增大超過25%或出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶。病理完全緩解(pathological complete response，PCR)定義為化療結(jié)束后4～6周手術(shù)切除的標本未發(fā)現(xiàn)癌細胞。統(tǒng)計3年生存率及復發(fā)時間，無復發(fā)生存期是從手術(shù)至復發(fā)或死亡的時間。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點 患者年齡24～75歲，平均46歲。右側(cè)腫瘤59例，左側(cè)腫瘤61例。絕經(jīng)前52例(43%)。癥狀持續(xù)平均6個月(1～66個月)。臨床相關(guān)資料與病理組織學特征見表1，最常見的癥狀為乳腺腫塊，80%患者有皮膚侵犯。

表1 局部晚期乳腺癌患者120例臨床及組織學特點 (n；%)

2.2 化療方案及臨床病理反應(yīng) 兩組中臨床完全或部分緩解的有100例，占83.4%，疾病穩(wěn)定15例，疾病進展5例；病理緩解18例，詳見表2。兩種給藥方式所獲得的臨床及病理緩解率無統(tǒng)計學差異。ER和PR均陰性的患者臨床總反應(yīng)率達到90%，而ER或PR陽性的患者臨床總反應(yīng)率為70%，兩者差異無統(tǒng)計學意義。

表2 兩種新輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌結(jié)果比較 (n;%)

2.3 預(yù)后及生存率 隨訪期平均為22個月，平均復發(fā)時間20個月，約50%患者3年無復發(fā)，3年生存率約70%。具體如下：聯(lián)合組復發(fā)時間平均為19.7個月，3年無復發(fā)病例占48%，3年總生存率為69.3%；序貫組復發(fā)時間平均為21.4個月，3年無復發(fā)病例占51%，3年總生存率為70.9%。二者比較無統(tǒng)計學差異。盡管ER陽性患者無復發(fā)生存時間長，但與ER陰性患者在統(tǒng)計學相比較無差異。隨訪期間34例死亡，4例失聯(lián)。聯(lián)合組有5例死于毒性反應(yīng)，15%患者有伴發(fā)熱的中性粒細胞減少癥。

3 討 論

NACT又稱早期化療，近年來的大量實踐和經(jīng)驗積累已將NACT列為LABC的標準治療方法。雖然乳腺癌的NACT日益受到重視，但目前尚無較為理想的統(tǒng)一的方案。多數(shù)研究認為，含有蒽環(huán)類的聯(lián)合方案有效率較高。早期NACT方案主要是包含有阿霉素或表阿霉素的化療方案，可以使2/3的患者達到臨床緩解，使10%～15%的患者達到病理完全緩解。隨著多西他賽在臨床上的廣泛應(yīng)用，LABC患者的預(yù)后得到了改善。這與提高了LABC患者的病理完全緩解率有關(guān)。病理完全緩解率對于乳腺癌的預(yù)后改善有著非常重要的意義。文獻[2-4]報道單獨使用紫杉烷或聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的病理完全緩解率可以達到16%～26%，然而毒性反應(yīng)相當常見[5]。本研究中病理完全緩解率為15%，略低于文獻報道，可能與所選擇的研究人群的病期較晚以及腫瘤的生物學行為不同有關(guān)。近年來，單克隆抗體(赫賽汀)、酪氨酸激酶抑制藥(拉帕替尼)及血管生存抑制藥(貝伐單抗)等相繼加入到NACT中，獲得了較高的病理緩解率。例如，在NOAH研究中赫賽汀可獲得的pCR為67%[6]。

本研究旨在鑒定紫杉烷和蒽環(huán)類藥物類藥物對LABC的療效。本研究結(jié)果顯示，120例患者中，臨床完全或部分緩解的有100例，病理緩解18例；平均復發(fā)時間約20個月，約50%患者3年無復發(fā)，3年生存率約70%。這證明本研究采用的NACT方案對LABC的療效顯著，并可明顯改善預(yù)后。然而目前在NACT方案的使用上有不同的用藥方法，在美國常采用序貫療法，例如4周阿霉素+環(huán)磷酰胺，隨后4周多西他賽[7]；在加拿大和歐洲更常使用聯(lián)合療法，例如6周的氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺[7]。因此本研究中筆者選取了不同用藥方法的病例，即聯(lián)合用藥和序貫用藥，同時統(tǒng)計了這兩種治療方式，在臨床及病理緩解率、預(yù)后和生存率上的差異，結(jié)果顯示兩者無統(tǒng)計學差異，提示該方案的聯(lián)合或序貫使用對LABC的療效無明顯影響。但筆者注意到不同的用藥方法，患者的毒性反應(yīng)不同，與聯(lián)合用藥方案相比，接受序貫化療方案的患者耐受性較好，其具體原因仍有待進一步研究。

本研究結(jié)果顯示，紫杉烷和蒽環(huán)類藥物對LABC的療效顯著，聯(lián)合用藥或序貫用藥對預(yù)后無明顯影響，序貫化療方案患者耐受性較好。

[1] 王子平,孫 燕,張湘茹.多西他賽治療晚期乳腺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2006, 28(6): 468-470

[2] Mathew J, Asgeirsson K S, Agrawal A,etal. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced primary breast cancers: the Nottingham experience [J]. Eur J Surg Oncol, 2007, 33(8): 972-976.

[3] Rastogi P, Anderson S J, Bear H D,etal. Preoperative chemo-therapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27 [J]. J Clin Oncol, 2008, 26(16): 778-785.

[4] Gupta D, Raina V, Rath G K,etal. Clinical and pathological response rates of docetaxel-based neoadjuvant chemotherapyin locally advanced breast cancer and comparison with anthracycline-based chemotherapies: eight-year experience from single centre [J]. Indian J Cancer, 2011, 48(4): 410-414.

[5] Von Minckwitz G, Kummel S, Vogel P,etal. Intensified neo-adjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer: phase III randomized GeparTrio study [J]. J Natl Cancer Inst, 2008, 100(8): 552-562.

[6] Phua C E, Bustam A Z, Yusof M M,etal. Risk of treatment related death and febrile neutropaenia with taxane-based adjuvant chemotherapy for breast cancer in a middle income country outside a clinical trial setting [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(9): 4623-4626.

[7] Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V,etal. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort [J]. Lancet, 2010, 375(9712):377-384.

(2014-06-20收稿 2014-08-02修回)

(責任編輯 武建虎)

Clinicalexperienceofdocetaxelandepirubicinbasedneoadjuvantchemotherapyforlocallyadvancedbreastcancer

WANG Yajing1, LIU Dequan2, and YE Jianqiao3.

1. Graduate Institute, Kunming Medical University, Kunming 650031, China; 2. Department of Breast Surgery, Yunnan Cancer Hospital, Kunming 650106, China; 3. Department of General Surgery, General Hospital of Shenyang Military Region of PLA, Shenyang 110016, China

ObjectiveTo assess the response rates (clinical and pathological) with docetaxel and epirubicin combination chemotherapy and its effect on outcome.MethodsLocally advanced breast cancer (LABC) patients who

NACT from January 2009 to December 2012 in this hospital were retrospectively analysed. Some information of the patients was collected including basic information, clinical stages and the situation of estrogen receptor and progesterone receptor. The regimens used for NACT consisted of six cycles of DEC (docetaxel 75 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2on day 1, 3 weekly) and a sequential regimen (4 cycles of FEC, 5-flurouracil 600 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, cyclophosphamide 600 mg/m2followed by 4 cycles of docetaxel 85 mg/m2). Clinical response and pathological response rates, time of relapse and 3 year survival rate were assessed.ResultsThe median age was 46 years. Ninety-six patrents (80%) had T4 disease and 90% had clinically palpable lymph nodes at diagnosis. The median size of primary tumor at presentation was 5.9 cm. Hormone receptor positivity was seen in 55% of patients and HER2/neu positivity in 25%. Triple negative breast cancers constituted of 25% of the patients. Totally 100 cases showed clinical response, accounting for 83%; 15 cases showed clinical stability; 5 cased showed clinical progress. 18 cases showed pathological response. There were no significant differences between the two groups in the above data. The median duration of follow-up was 22 months. The median time to relapse was 20 months; 3 year relapse free and overall survival rates were 50% and 70%, respectively. The differences between the two groups was not statically significant.ConclusionsLABC patients have good outcome after neoadjuvant chemotherapy. Sequential chemotherapy is well tolerated than concurrent docetaxel and epirubicin chemotherapy with a similar PCR(pathological complete response).

Breast cancer；neoadjuvant chemotherapy；docetaxel；epirubicin；outcome

王雅婧，碩士研究生，E-mail：52904975@qq.com

1. 650031，昆明醫(yī)科大學研究生院；2. 650031昆明，云南省腫瘤醫(yī)院乳腺科；3. 110016，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院普外科

劉德權(quán)，E-mail：gaoligongshan@sohu.com

R737.9