王宏宇，徐 春，劉曉軍，牛玉堅

肝移植術(shù)后椎體骨折發(fā)病率調(diào)查及其危險因素分析

王宏宇1，徐 春1，劉曉軍2，牛玉堅3

目的調(diào)查我院肝移植術(shù)后患者椎體骨折的患病率，分析其主要危險因素。方法選擇在武警總醫(yī)院隨訪的肝移植患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次肝移植的華裔患者；(2)年齡20～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳；(2)伴有其他器官移植。臨床資料來源于武警總醫(yī)院器官移植中心的住院和門診病歷，包括人口學(xué)特征 (年齡、性別、體重指數(shù))、肝病史、術(shù)后免疫抑制治療方案。入選患者檢測胸腰椎正側(cè)位X線片，通過Genant半定量分析法判斷椎體壓縮骨折程度。結(jié)果共入選肝移植患者179例(男151例，女28例)，年齡30～69(51.5±9.3)歲，術(shù)后時間2～119(41±30)個月。椎體骨折總患病率達(dá)32.4%，其中輕、中、重度椎體骨折分別占74.1%、19.0%和6.9%。分析顯示，肝移植術(shù)后椎體骨折主要與年齡、糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制藥有關(guān)，多發(fā)于術(shù)后0.5～2年，患病率可達(dá)51.4%。結(jié)論肝移植術(shù)后椎體骨折患病率高，高齡、糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制藥的使用是主要危險因素。建議在補(bǔ)充鈣和維生素D的基礎(chǔ)上，積極選用雙膦酸鹽防治肝移植后骨質(zhì)疏松及骨折。

肝移植；椎體骨折；他克莫司

20世紀(jì)90年代以來，肝移植成為治療終末期肝病的一種重要手段。歐美報道顯示，21世紀(jì)初以前肝移植患者術(shù)后6～12個月骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率可達(dá)23%～54%，以椎體壓縮性骨折最常見[1-4]。近10年來，隨著免疫抑制藥物的發(fā)展，術(shù)后糖皮質(zhì)激素療程明顯縮短，加之雙膦酸鹽類藥物的廣泛應(yīng)用，使術(shù)后骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)病率顯著降低[5,6]。近年我國肝移植患者術(shù)后免疫抑制方案雖然與歐美用藥方案[1]相同，但很少使用雙膦酸鹽防治術(shù)后骨質(zhì)疏松及骨折。本研究調(diào)查近年來我院肝移植患者椎體骨折的患病率，分析相關(guān)危險因素，為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 2011-08-01至2013-02-01在武警總醫(yī)院隨訪的肝移植患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～70歲；(2)首次肝移植的華裔患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳；(2)伴有其他器官移植。

1.2 資料采集 臨床資料來源于武警總醫(yī)院器官移植中心的住院和門診病歷，包括人口學(xué)特征 (年齡、性別、體重指數(shù))、肝病史、術(shù)后免疫抑制治療方案。入選患者給予胸腰椎正側(cè)位X線片檢查，要求以橫膈部(約T12)為中心，測量范圍至少包括T8～L5。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用Genant半定量分析法[7]判斷椎體壓縮性骨折，骨折分4級：(1)正常(無骨折，椎體壓縮<20%)；(2)輕度(椎體壓縮20%～25%)；(3)中度(椎體壓縮26%～40%)；(4)重度(椎體壓縮>40%)。

2 結(jié) 果

入選肝移植患者179例(男性151例；女性28例)，年齡30～69(51.5±9.3)歲，術(shù)后時間2～119(41±30)個月，體重指數(shù)(BMI)15.2～33.9(23.5±3.5)kg/m2。全部患者術(shù)后均使用他克莫司和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制治療，且糖皮質(zhì)激素使用均小于3個月，僅使用鈣劑和活性維生素D防治骨質(zhì)疏松。統(tǒng)計顯示，腰椎壓縮性骨折患病率為32.4%(58/179)，其中輕、中、重度骨折分別占74.1%(43/58)、19.0%(11/58)、6.9%(4/58)。

2.1 性別 入組女性均大于50歲且已絕經(jīng)，其椎體骨折率為35.7%(10/28)，略高于男性30.5%(46/151)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 年齡 按年齡將患者分為4組：30～39歲組(n=25)、40～49歲組(n=54)、50～59歲組(n=66)、≥60歲組(n=34)。結(jié)果顯示，隨年齡增長椎體骨折患病率增高，分別達(dá)16.0%(4/25)、27.8%(15/54)、37.9%(25/66)、41.2%(14/34)。高齡患者(60～70歲組)椎體骨折患病率是低齡患者(30～40歲組)的2.6倍(χ2=4.3，P=0.04)。表明年齡是肝移植患者發(fā)生椎體骨折的危險因素。

2.3 體重 按體重指數(shù)(BMI)將患者分為三組：偏瘦組(BMI≤18.4)、正常組(BMI 18.5～23.9)、偏胖組(BMI ≥24)，結(jié)果顯示：三組患者椎體骨折患病率分別為33.3%(4/12)、31.6%(25/79)、33.0%(29/88)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 肝病史 入選患者肝病史，包括病因?qū)W、病理學(xué)及肝腫瘤情況見表1。由于病例數(shù)量有限，主要比較的椎體骨折患病率包括：乙型肝炎與非乙型肝炎患者[(51/154,33.1%)vs(7/25,28.0%)]；肝硬化與非肝硬化患者[(50/157,31.8%)vs(8/22,36.4%)]；合并肝癌與無肝癌患者[(26/77, 33.8%)vs(32/102,31.4%,)], 以上比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 入組肝移植患者肝病史

2.5 免疫抑制藥的使用 所有入組患者術(shù)后均使用他克莫司和糖皮質(zhì)激素抗排異治療，他克莫司于2年內(nèi)逐漸減至維持劑量，糖皮質(zhì)激素使用<3個月。按免疫抑制藥使用情況，將術(shù)后時間分為3個階段：第1階段(高劑量期，術(shù)后<6個月)、第2階段(減量期，術(shù)后6個月～2年)、第3階段(維持量期，術(shù)后>2年)，分別有患者27例、35例和117例，統(tǒng)計各階段椎體骨折患病率。結(jié)果顯示，1～3階段椎體骨折患病率分別為22.2%(6/27)、51.4%(18/35)、27.4%(34/117)，第2階段顯著高于第1階段(χ2=5.5，P=0.02)和第3階段(χ2=6.0，P=0.01)。說明肝移植術(shù)后6個月～2年階段是椎體骨折的高發(fā)期，超過50%的患者存在椎體骨折。

3 討 論

本中心肝移植患者腰椎骨折患病率達(dá)32.4%，且多發(fā)于術(shù)后0.5～2年，與20世紀(jì)90年代歐美的患病率相近[8,9]。而歐美的一些研究顯示，近10年來隨著免疫抑制方案的改進(jìn)、糖皮質(zhì)激素用量的減少和雙膦酸鹽等抗骨質(zhì)疏松藥物的應(yīng)用，使肝移植后骨質(zhì)疏松和相關(guān)骨折的發(fā)生率明顯降低，其椎體骨折患病率僅2.0%[7,10]。多項研究顯示，雙膦酸鹽能夠抑制破骨細(xì)胞的功能，對防治肝移植后骨質(zhì)疏松有較好的效果[11，12]。本中心肝移植患者術(shù)后應(yīng)用他克莫司和糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療，但除鈣劑和活性維生素D外，未能聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽等更為有效的抗骨質(zhì)疏松藥物，結(jié)果椎體骨折患病率達(dá)歐美的16倍。

肝移植后椎體骨折與術(shù)前骨質(zhì)狀況和術(shù)后骨質(zhì)丟失均有關(guān)。大樣本研究顯示，等待肝移植者的腰椎或髖部骨質(zhì)疏松的患病率為36.6%，骨量減少的患病率為48%，而BMD正常的患者只占15%左右[13]。既往研究顯示，肝移植術(shù)后骨代謝先后經(jīng)歷兩個階段——分離型骨代謝階段和高轉(zhuǎn)換型骨代謝階段，主要原因是兩個階段使用免疫抑制藥的種類和劑量不同[14,15]。在移植后的早期階段，大劑量糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制藥(如他克莫司)通過多種途徑抑制成骨細(xì)胞活性，增加破骨細(xì)胞的活性，骨代謝表現(xiàn)為分離型(成骨降低、破骨增加)，骨質(zhì)快速丟失(圖1)。雖然該階段骨質(zhì)快速丟失，但因時間較短，骨質(zhì)累計丟失量較少，骨強(qiáng)度的下降有限。隨著糖皮質(zhì)激素減量或停用，鈣調(diào)磷酸酶抑制藥主要增加了破骨細(xì)胞的活性[16，17]，表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)換型骨代謝，大量骨再建陷窩形成和新生骨形成不足，骨基質(zhì)礦化不充分，骨強(qiáng)度降低，骨折率增加(圖2)。該階段因長期持續(xù)的骨質(zhì)丟失，骨質(zhì)累計丟失量大，骨強(qiáng)度下降明顯，骨折發(fā)生率最高。本研究顯示，術(shù)后0.5～2年椎體骨折患病率高達(dá)50%以上。隨著鈣調(diào)磷酸酶抑制藥逐漸減至維持劑量，骨代謝水平逐漸接近正常人群，骨質(zhì)的破壞作用減低，甚至部分患者骨密度及骨強(qiáng)度有所恢復(fù)[16]。

圖1 肝移植術(shù)后早期骨代謝

圖2 肝移植術(shù)后遠(yuǎn)期骨代謝

他克莫司導(dǎo)致骨質(zhì)丟失的具體機(jī)制尚不清楚。有研究表明，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin, CaN)具有抑制破骨細(xì)胞、激活成骨細(xì)胞的作用[18]。他克莫司通過抑制CaN而解除對破骨細(xì)胞的抑制，減弱成骨細(xì)胞的分化和功能，改變成骨和破骨的動態(tài)平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)丟失[19,20]。這種骨質(zhì)破壞，很難通過補(bǔ)充鈣劑和維生素D得到逆轉(zhuǎn)。歐美國家應(yīng)用雙膦酸鹽防治肝移植后骨質(zhì)疏松，大大降低了術(shù)后骨折的發(fā)生率，提示雙膦酸鹽可有效抑制肝移植后骨質(zhì)破壞。

我院肝移植患者椎體骨折患病率高，術(shù)后0.5～2年是高發(fā)期，主要與年齡、糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制藥的使用有關(guān)。建議在補(bǔ)充鈣和維生素D的基礎(chǔ)上，積極選用雙膦酸鹽防治肝移植后骨質(zhì)疏松及骨折。

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(2014-03-31收稿 2014-05-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

Prevalenceandriskfactorsofvertebralfractureafterlivertransplantationpatients

WANG Hongyu1，XU Chun1，LIU Xiaojun2，and NIU Yujian3.

1. Endocrinology Department,2. Pharmacy Department,3. Organ Transplantation Institute，The General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces，Beijing 100039,China

ObjectiveTo investigate the prevalence rate of vertebral fracture in a single transplant centre and analyze the disease risk factors.MethodsLiver transplantation patients were enrolled from August 2011 to February 2013 in The General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces. Inclusion criteria:1.Liver transplantation for the first time; 2.Age of 20-70 years.Exclusion criteria:1.Pregnancy or lactation. 2.Other organ transplantation.The data collected from electronic medical records were as follows: demographic characteristics (age, gender, BMI), history of liver disease, immunosuppressive treatment. Frontal and lateral X-ray films of thoracolumbar spine was measured.Results179 patients were analyzed, including 151 men and 28 women, aging from 30 to 69 years old (mean age 51.5 years).The prevalence rates of vertebral fracture was 32.4%.Prevalence of slight, medium and severe vertebral fractures were 74.1%,19.0% and 6.9%, respectively.0.5-2 years postoperatively with vertebral fracture prevalence was highest, 51.4%.Prevalence of vertebral fractures after the surgery mainly involved with glucocorticoid and calcineurin inhibitor dosage, in addition to age.After surgery, the use of diphosphonate could reduce the prevalence of vertebral fractures in patients with liver transplantation in Europe and the United States.ConclusionsThere are high vertebral fracture rates in patients undergoing liver transplantation. This rate is likely to reflect long-term use of glucocorticoid and immunosuppressants .It is suggested that we should, on the basis of calcium and vitamin D, select the double phosphonic acid salt to prevent and treat osteoporosis and bone fracture after liver transplantation.

liver transplantation；vertebral fracture；tacrolimus

武警總醫(yī)院課題(WZ2011009)

王宏宇，碩士，主治醫(yī)師，E-mail: whyu0906@sina.com

100039北京，武警總醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科，2.藥劑科，3.器官移植研究所

牛玉堅，E-mail：whyu0906@sina.com

R617；R181.32