馬德堂 孫士芳 張惠菁 馬學(xué)彩 于平 周永芹

烏司他丁聯(lián)合低分子肝素治療急性重度一氧化碳中毒療效觀察

馬德堂 孫士芳 張惠菁 馬學(xué)彩 于平 周永芹

目的探討烏司他丁聯(lián)合低分子肝素對急性重度一氧化碳中毒(SACMP)的治療作用。方法108例SACMP患者隨機(jī)分為對照組和治療組, 每組54例。所有患者均給高壓氧、脫水、營養(yǎng)腦神經(jīng)治療。治療組在此基礎(chǔ)上, 給低分子肝素鈣5000 U皮下注射, b.i.d.×10 d , 烏司他丁30萬U靜脈注射, q 8 h×7 d。結(jié)果24 h內(nèi)清醒率治療組77.8%比對照組66.7%高, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；14 d和3個月有效率治療組分別為92.6%和96.3%高于對照組的79.6%和85.2%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；24 h和14 d時血栓栓塞總發(fā)生率治療組分別為3.70%和0, 顯著低于照組的25.93%和9.26%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；遲發(fā)性腦病發(fā)生率對照組7.41%(4/54)高于治療組的1.85%(1/54), 兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05) , 將遲發(fā)性腦病患病率和死亡率合并比較對照組顯著高于治療組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論在高壓氧、脫水、營養(yǎng)腦神經(jīng)治療的基礎(chǔ)上, 烏司他丁聯(lián)合低分子肝素治療SACMP, 患者意識恢復(fù)快、有效率高、血栓栓塞事件顯著減少, 遲發(fā)型腦病和死亡患者減少。

一氧化碳中毒；烏司他??；低分子肝素

急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning, ACMP)是較為常見的生活性和職業(yè)性中毒。輕、中度中毒的患者,經(jīng)吸氧或高壓氧治療后, 均可恢復(fù)正常；重度中毒患者雖然給予積極的高壓氧、脫水等治療, 仍有比例較高的患者恢復(fù)不滿意, 在治療過程中出現(xiàn)新的并發(fā)癥。在高壓氧、脫水、腦神經(jīng)營養(yǎng)劑等治療的基礎(chǔ)上, 作者用烏司他丁聯(lián)合低分子肝素治療重癥ACMP患者, 療效滿意。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年1月～2014年1月本院診治重度ACMP患者108例, 男69例, 女39例；年齡14～82歲；發(fā)病至就診時間1～10 h；患者均有明確的一氧化碳?xì)怏w接觸史。入選標(biāo)準(zhǔn):中、重度昏迷合并腦水腫、肺水腫等; 神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征( 肌張力增高, 病理征陽性) , 一氧化碳血紅蛋白(HbCO)＞50%; 影像學(xué)檢查: CT掃描可見大腦皮質(zhì)下白質(zhì)廣泛低密度; 腦電圖檢查可見中、重度異常, 符合重度ACMP標(biāo)準(zhǔn)［1］, 無高壓氧治療禁忌證的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他毒物、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等所致昏迷者；有心、肝、腦、腎等臟器功能損害者。將患者隨機(jī)分為治療組與對照組, 各54例,兩組年齡、性別、發(fā)病至就診時間、病情嚴(yán)重程度等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2方法 對照組：入院后均給予保持呼吸道通暢、維持正常血壓、降低顱壓、防治腦水腫、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)腦細(xì)胞功能、防止感染、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂等常規(guī)治療措施, 并于入院1～2 h內(nèi)均給予高壓氧治療(0.2 MPa, 加壓30 min, 穩(wěn)定吸氧60 min, 減壓30 min, 1次/d) 。治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上, 于入院后立即給予烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)30萬U靜脈注射, q 8 h×7 d；低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司)5000 U, 皮下注射, b.i.d.×10 d。追蹤觀察患者3個月。

1.3觀察指標(biāo) 患者意識狀態(tài)用格拉斯哥昏迷評分法(GCS)系統(tǒng)評分, 觀察患者清醒時間、清醒率、治療后高級神經(jīng)中樞功能及肢體功能恢復(fù)程度、遲發(fā)性腦病發(fā)生率；定期查D-二聚體、血氣分析、血管超聲、心肌酶譜、頭顱CT等,統(tǒng)計血栓栓塞事件發(fā)生率。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn) GCS評分15分, 表示意識清楚；12～14分為輕度意識障礙；9～11分為中度意識障礙；8分以下為昏迷。療效標(biāo)準(zhǔn):①治愈: 神志清醒, 高級神經(jīng)中樞功能及肢體功能正常, 未出現(xiàn)遲發(fā)性腦??；②顯效: 神志清醒, 遺留有不同程度的功能減退； ③無效: 神志轉(zhuǎn)清, 但最終出現(xiàn)遲發(fā)性腦病；④死亡。總有效率為治愈和顯效的例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組療效比較 治療組與對照組24 h清醒率分別是77.8%和66.7%, 兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療14 d和3個月后療效比較見表1。

2.2兩組血栓栓塞癥和遲發(fā)性腦病發(fā)生率比較 D-二聚體在治療24 h和14 d, 對照組明顯高于治療組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05), 3個月時兩組無明顯差異。下肢靜脈血栓24 h時對照組16.67%顯著高于治療組3.70%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；14 d和3個月時仍高于治療組, 但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。肺栓塞、心肌梗死和腦梗死的發(fā)生率對照組均較治療組高, 單一疾病相比, 兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。24 h和14 d時血栓栓塞總發(fā)生率對照組分別為25.93%和9.26%, 治療組分別為3.70%和0, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；3個月時仍高于治療組, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。遲發(fā)性腦病發(fā)生率對照組7.41%高于治療組1.85%, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。將3個月時的死亡率和遲發(fā)性腦病的患病率相加, 對照組為14.81%(8/54)顯著高于治療組的3.70%(2/54), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表1兩組一氧化碳中毒治療14 d和3個月療效比較［n(%)］

表2兩組一氧化碳中毒治療中和3個月隨訪時部分并發(fā)癥比較［n(%)］

2.3藥物不良反應(yīng) 除死亡病例外, 所有患者均完成了治療計劃。無出血和血小板減少及其他不良反應(yīng)。

3 討論

一氧化碳與人血紅蛋白的親和力較氧與血紅蛋白高240倍, 人體一氧化碳中毒后產(chǎn)生的臨床癥狀與人體細(xì)胞缺氧后能量代謝障礙有關(guān), 輕度中毒患者, 早期吸氧或給予高壓氧等治療, 患者就可以完全恢復(fù)正常。重度中毒患者, 由于嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致：①紅細(xì)胞生成素基因表達(dá)升高, 和促紅細(xì)胞生成素受體結(jié)合, 促進(jìn)紅細(xì)胞的成熟和釋放, 血液黏稠度增高；②大量炎性因子、凝血活酶激活物釋放人血, 消耗大量抗凝血酶3, 血液抗凝功能減退, 呈高凝狀態(tài)［2］； ③缺氧使血管內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮減少, 使血小板凝聚性增加, 易形成血栓［3］；④血管內(nèi)皮細(xì)胞受損, 內(nèi)膜變粗糙, 易引起血小板聚集形成栓子；⑤血D-二聚體含量升高, 啟動凝血因子, 易形成血栓［4］。上述因素共同作用, 可致威脅生命的血栓栓塞癥。隨著疾病的進(jìn)展, 脫落的血管內(nèi)皮、黏附聚集的血小板及白細(xì)胞可使血管管腔狹窄, 易致微小動脈血栓形成, 這可能是遲發(fā)性腦病的發(fā)病基礎(chǔ)［5］。早期應(yīng)用低分子肝素鈣既可以預(yù)防治療疾病早期的血栓栓塞癥, 又可以預(yù)防遲發(fā)性腦病的發(fā)生。

臨床研究證實［6］, ACMP后血清中有多種炎癥因子升高,引起全身炎癥反應(yīng)( SIRS), 進(jìn)一步發(fā)展為多臟器功能障礙綜合征(MODS)。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑, 具有抑制胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等的活性, 抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放, 改善微循環(huán)和組織灌注等作用, 可有效制約酶、細(xì)胞因子、氧自由基的級聯(lián)放大效應(yīng)所形成的惡性循環(huán)［7］, 是治療SIRS、MODS的有效藥物。

本研究顯示：在高壓氧、脫水、營養(yǎng)腦神經(jīng)治療的基礎(chǔ)上, 早期給重度ACMP患者應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合低分子肝素鈣, 24 h內(nèi)清醒率、治療14 d的有效率、3個月后有效率, 治療組均優(yōu)于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。血栓栓塞總發(fā)生率對照組高于治療組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。遲發(fā)性腦病和死亡患者對照組各4例高于治療組的各1例, 兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 可能是研究納入的病例數(shù)較少的原因。將死亡率和遲發(fā)性腦病患病率相加, 對照組14.8%(8/54)高于治療組的3.7%(2/54), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上所述, 在高壓氧、脫水、營養(yǎng)腦神經(jīng)治療的基礎(chǔ)上,烏司他丁聯(lián)合低分子肝素治療重度一氧化碳中毒療效顯著、并發(fā)癥明顯減少, 其作用機(jī)制可能是改善微循環(huán), 清除炎性因子, 阻止SIRS向 MODS發(fā)展。

［1］ 中華人民共和國衛(wèi)生部.職業(yè)性急性一氧化碳中毒診斷標(biāo)準(zhǔn).中華人民共和國國家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)(GBZ 23-2002), 2002: 3-4.

［2］ 徐瑞華, 張艷芳, 楊忠.急性一氧化碳中毒血栓前狀態(tài)的檢測及臨床意義.中國誤診學(xué)雜志, 2004, 4(6):893-894.

［3］ 朱巍, 趙丹丹, 沈煥.一氧化碳中毒合并下肢深靜脈血栓形成30例臨床分析.中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè)), 2010, 30(12):44.

［4］ 唐江偉, 姬春玲.急性重度一氧化碳中毒合并肺栓塞2例報告.吉林醫(yī)學(xué), 2013, 33(34): 7335-7336.

［5］ 劉驪.加用低分子肝素鈣降低急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病發(fā)生率的臨床研究.山西醫(yī)藥雜志, 2009, 38(10):949-950.

［6］ 李湘民.一氧化碳中毒患者血中腫瘤壞死因子與白細(xì)胞介素6的變化及烏司他丁的作用.醫(yī)學(xué)臨床研究, 2008, 25(5):842-843.

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Ulinastatin combined with low molecular heparin in the treatment of acute severe carbon monoxide poisoning

MA De-tang, SUN Shi-fang, ZHANG Hui-jing, et al.
Department of ICU, Zaozhuang Hospital of

Zaozhuang Mining Group Ltd, Zaozhuang 277101, China

ObjectiveTo investigate the effect of ulinastatin combined with low molecular heparin in treatment of acute severe carbon monoxide poisoning (SACMP).MethodsA total of 108 cases of SACMP were randomly divided into control group and treatment group, and 54 patients in each group.All the cases

the hyperbaric oxygen, dehydration and brain nutrition therapy.The treatment group was treated with additional low molecular heparin calcium 5000 U q 8 h×10 d through subcutaneous injection and ulinastatin 300000 U q 8 h×7 d through intravenous injection.Results24 hours after treatment, the wakefulness rate in treatment group was 77.8%, which was higher than 66.7% in control group, and the difference was statistically significant (P＜0.05).The effective rate in 14 d and 3 months of treatment group were 92.6% and 96.3%, which were higher than 79.6% and 85.2% of the control group.The differences had statistical significance (P＜0.05).The 24 h and 14 d total thromboembolic rates in treatment group were 3.70% and 0, which were significantly lower than 25.93% and 9.26% in control group, and the differences has statistical significance (all P＜0.05).Incidence of delayed encephalopathy in control group was 7.41%(4/54), which was higher than 1.85% (1/54) in treatment groups.The difference had no statistical significance (P＞0.05).The rates of delayed encephalopathy and death of the control group was higher than treatment group, and the difference was statistically significant (P＜0.05).ConclusionUlinastatin combined with low molecular heparin for treating SACMP can promote the recovery of consciousness, improve efficiency, significantly reduced thromboembolic events, and reduce delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning and death.

Carbon monoxide poisoning; Ulinastatin; Low molecular heparin

2014-07-08］

277101 山東省棗莊礦業(yè)集團(tuán)棗莊醫(yī)院ICU(馬德堂張惠菁 馬學(xué)彩 于平)；山東省棗莊礦業(yè)集團(tuán)聯(lián)鑫公司醫(yī)院(孫士芳)；山東省滕州中心人民醫(yī)院ICU(周永芹)