孫永臣 劉軍 楊曦 韓文杰

不同劑量伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究

孫永臣 劉軍 楊曦 韓文杰

目的比較不同劑量伊立替康聯(lián)合順鉑(DDP)方案二線治療小細(xì)胞肺癌(SCLC)的近期療效、無進(jìn)展生存期及不良反應(yīng)。方法80例SCLC患者, 隨機(jī)分為低劑量伊立替康組(40例)和高劑量伊立替康組(40例), 分別接受低劑量伊立替康和高劑量伊立替康方案化療。要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS), 客觀反應(yīng)率(response rate, RR) 和不良反應(yīng)。結(jié)果低劑量伊立替康組RR 52.5%, 中位PFS為6.2個(gè)月；高劑量伊立替康組RR 60.0%, 中位PFS為5.5個(gè)月, 兩組PFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制和腹瀉, 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論低劑量伊立替康與高劑量伊立替康二線治療SCLC客觀療效及PFS相當(dāng), 但骨髓抑制及腹瀉明顯低于高劑量組。

伊立替康； 小細(xì)胞肺癌 ；化療

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer , SCLC)約占所有肺癌的12%～15%［1］, 約1/3的患者在就診時(shí)為局限期, 2/3屬廣泛期。惡性程度高, 預(yù)后差, 生存期短, 一線化療后約80%的局限期及全部廣泛期患者會在2年內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展, 需要二線化療控制腫瘤進(jìn)展, 使得二線化療在小細(xì)胞肺癌治療中的地位非常重要。伊立替康是常用的二線化療藥物, 但是骨髓抑制及腹瀉限制了臨床應(yīng)用。特別是小細(xì)胞肺癌患者骨髓功能較差, 化療后容易出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制及并發(fā)感染的發(fā)生,臨床醫(yī)生心存恐懼。出于對患者安全性與耐受性的考慮, 國內(nèi)臨床醫(yī)師多選擇偏低于標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的方案。本研究中比較了低劑量與高劑量伊立替康聯(lián)合順鉑二線治療小細(xì)胞肺癌患者的療效、毒副作用、無進(jìn)展生存時(shí)間, 以期探索伊立替康在小細(xì)胞肺癌患者化療中的最佳劑量。

1 資料與方法

1.1一般資料 本院2009年8月～2013年7月期間收治的80例既往經(jīng)過一線方案化療后進(jìn)展患者, 均有包括術(shù)后病理、肺穿刺、纖維支氣管鏡活檢明確小細(xì)胞肺癌的病理診斷；其中女27例, 男53例；年齡30～76歲；局限期患者38例, 廣泛期患者42例。入選標(biāo)準(zhǔn)：有符合RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶, PS 0～2分, 預(yù)計(jì)生存期＞2個(gè)月, 肝腎功能、心電圖及血常規(guī)均未見明顯異常, 無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者,依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)： 妊娠期或哺乳期婦女, 腦轉(zhuǎn)移有癥狀,無法控制的胸腔積液, 存在其他腫瘤病史。采用隨機(jī)分組將患者分為低劑量伊立替康組(40例)和高劑量伊立替康組(40例), 兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2治療方法 低劑量伊立替康組： 伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)80 mg/m2, d1、d8, 靜脈滴注；DDP 75 mg/ m2, d1～3靜脈滴注, 21 d為1個(gè)周期； 高劑量伊立替康組：伊立替康 120 mg/m2, d1、d8, DDP 75 mg/m2, d1～3靜脈滴注, 21 d為1個(gè)周期;伊立替康化療前常規(guī)備有易蒙停和思密達(dá), 出現(xiàn)腹瀉時(shí)服用?；熐俺Ｒ?guī)給予止吐及保護(hù)胃黏膜藥物治療應(yīng)用, 化療前后定期復(fù)查血常規(guī)和肝功生化, 出現(xiàn)消化道反應(yīng)、肝功能異常及骨髓抑制等副作用給予對癥處理。

1.3評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 每化療2個(gè)周期后應(yīng)用256層螺旋CT評估療效, 末次化療結(jié)束后每2個(gè)月復(fù)查CT評估療效直至疾病進(jìn)展, 隨訪截止時(shí)間為2014年3月?？陀^療效評價(jià)按RECIST實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD), 以CR+PR計(jì)算客觀反應(yīng)率(RR)。PFS為從患者化療開始至CT確認(rèn)為疾病進(jìn)展的時(shí)間。毒性反應(yīng)按WHO急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0版統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2或Fisher確切概率法, 用Kaplan-Meier繪制生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1化療完成情況及近期療效 低劑量伊立替康組共完成168個(gè)化療周期, 中位周期數(shù)4個(gè)；高劑量伊立替康組共完成158個(gè)化療周期, 中位周期數(shù)4個(gè)。所有患者均可評價(jià)近期療效。低劑量伊立替康組獲CR 9例, PR 12例, RR為52.5%；高劑量伊立替康組CR 10例, PR 14例, RR為60.0%;兩組的RR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P＞0.05), 見表1。

2.2不良反應(yīng) 兩組主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制和消化道反應(yīng)。低劑量伊立替康組3～4級骨髓抑制及腹瀉發(fā)生率分別為20.0%、15.0%。高劑量伊立替康組3～4級骨髓抑制及腹瀉發(fā)生率分別為47.5%、40.0%。兩組3～4級骨髓抑制及腹瀉反應(yīng)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3無進(jìn)展生存期 隨訪截止至2014年3月, 所有患者均出現(xiàn)疾病進(jìn)展。低劑量伊立替康組的中位PFS為6.2個(gè)月,高劑量伊立替康組中位PFS為5.5個(gè)月, 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見圖1。

表1兩組患者的治療客觀反應(yīng)表(n, %)

表2兩組患者的不良反應(yīng)(n)

圖1 兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間比較

3 討論

SCLC惡性程度高, 生長迅速, 對化療敏感, 一線化療緩解率高, 但是其高耐藥率和復(fù)發(fā)率使其病死率居惡性腫瘤之首。大部分SCLC患者在化療停止后3個(gè)月左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,常給予二線換藥化療控制腫瘤進(jìn)展, 延長生存期。

伊立替康(CPT-11)是喜樹堿的衍生物, 為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑, 其與Topo I-DNA形成的復(fù)合物結(jié)合, 穩(wěn)定此復(fù)合物, 從而使斷裂的DNA單鏈不能重新接合, 阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成, 為細(xì)胞周期S期特異性藥物。CPT-11的抗瘤活性強(qiáng), 在SCLC的治療中作用突出并且與依托泊苷及鉑類無交叉耐藥, 目前CPT-11聯(lián)合DDP聯(lián)合使用具有協(xié)同效應(yīng)。Noda等［2］在伊立替康聯(lián)合順鉑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中取得良好效果, 根據(jù)此項(xiàng)試驗(yàn)日本批準(zhǔn)IP為小細(xì)胞肺癌一線治療方案。

目前各種腫瘤治療方案的大多數(shù)循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)主要來自于歐美等發(fā)達(dá)國家的臨床資料。這些臨床循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)對我國腫瘤患者方案的制定有很好的借鑒作用, 但由于人群相關(guān)藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)、藥物遺傳學(xué)等方面可能存在差異, 針對單一人群的臨床試驗(yàn)結(jié)果可能并不完全適用于另一人群?；熕幬镄枰褂枚啻蟮膭┝?、 多少周期才能達(dá)到既不影響主要治療、 又可以達(dá)到高效低毒的效果也存在爭議?？鼓[瘤藥物被認(rèn)為對種族因素具有較高敏感性, 特別是由于編碼藥物代謝酶的基因遺傳多態(tài)性, 導(dǎo)致抗腫瘤藥物的代謝及活性在不同種族間存在差異［3］。

國內(nèi)伊立替康主要用于SCLC二線化療, 各個(gè)醫(yī)院伊立替康的應(yīng)用劑量也不一致［4,5］。本研究中低劑量伊立替康組RR為52.5%, 中位PFS為6.2個(gè)月；高劑量伊立替康組RR為60.0%, 中位PFS為5.5個(gè)月, ；兩組的RR及PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但是低劑量伊立替康組粒細(xì)胞降低及腹瀉的發(fā)生率明顯低于高劑量伊立替康組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?？梢娦┝恳亮⑻婵翟诮档突煵涣挤磻?yīng)的同時(shí)未降低化療療效, 增加了患者的耐受性和化療依從性。降低了化療副作用恢復(fù)時(shí)間, 提高了生活質(zhì)量, 使化療能夠按照計(jì)劃有序進(jìn)行。

綜上所述, 較低劑量伊立替康聯(lián)合鉑順二線治療晚期SCLC患者可減少中性粒細(xì)胞下降及腹瀉毒副反應(yīng)的發(fā)生率,且患者療效及無進(jìn)展生存時(shí)間并不劣于較高劑量化療組。但是還需要進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究, 確定最適合我國腫瘤患者的最佳劑量, 在獲得最好臨床療效的同時(shí), 最大限度的減少化療藥物副反應(yīng)的發(fā)生。

［1］ Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al.Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30years: Analysis of the Surveillance, Epidemiolngic and End-Results database.J Clin Oncol, 2006, 24(28):4539-4544.

［2］ Noda K, Nishiwaki Y.Kawahara M, et al.Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus ciaplatin for extensive small-cell lung cancer.N Engl JMed, 2002,346(2):85-91.

［3］ Yasuda SU, Zhang L, Huang SM.The role of ethnicity in variability in response to drugs: focus on clinical pharmacology studies.Clin Pharmacol Ther, 2008, 84(3):417-423.

［4］ 趙明利, 畢清, 任宏軒, 等.伊立替康或拓?fù)涮婵刀€治療43例小細(xì)胞肺癌的臨床觀察.中國癌癥雜志, 2011, 21(2):156-158.

［5］ Schmittel A, Sebastian M, Fischer von Weikersthal L, et al.A German multicenter, radomized phase Ⅲ trial comparing irinotecancarboplatin with etopnoside-carboplatin as first-line therapy for extensive-disease small-cell lung cancer.Ann Oncol, 2011, 22(8):1798-1804.

Clinical study of different doses of irinotecan in second-line treatment of small cell lung cancer

SUN Yong-chen, LIU Jun, YANG Xi, et al.
Department of Oncology, Shangqiu First People’s Hospital, Shangqiu 476100, China

ObjectiveTo compare the efficacy, progression free survival and adverse reactions of different doses of irinotecan combined with cis-diammin-odichloroplatinum Ⅱdichloridlein (DDP) second-line treatment of small cell lung cancer (SCLC).MethodsA total of 80 patients were randomly divided into the low dose irinotecan group (40 cases) and the high dose irinotecan group (40 cases).Progression-free survival (PFS), response rate (RR), and adverse reactions were analyzed.ResultsThe RR was 52.5% and the median PFS were 6.2 months in the low dose irinotecan group, and the RR was 60.0% and the median PFS were 5.5 months in the highdose irinotecan group.The difference between PFS in the two groups was not statistically significant (P＞0.05).The main adverse reactions of the two groups were all myelosuppression and diarrhea, and the difference had statistical significance (P＜0.05).ConclusionThe curative effect and PFS of the low dose irinotecan and the high dose irinotecan in second-line therapy for SCLC are equivalent.The incidence of myelosuppression and diarrhea of the low dose irinotecan are lower than the high dose irinotecan.

Irinotecan; Small cell lung cancer; Chemotherapy

2014-06-13］

476100 河南省商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科