謝文娜，周蘭姜，黃宏偉，郭孟萍

(宜春學(xué)院 化學(xué)與生物工程學(xué)院 配位催化研究所，江西 宜春 336000)

口服非甾體抗炎藥有諸多不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有胃腸不適、惡心、嘔吐，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)潰瘍、心血管疾病以及肝腎毒性［1］。聯(lián)苯乙酸作為一種優(yōu)良的非甾體抗炎藥被外用于治療各種疼痛如肌肉痛、關(guān)節(jié)炎［2］，可有效地避免口服帶來(lái)的不良反應(yīng)。隨著人口老齡化的加劇，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)對(duì)該藥的需求越來(lái)越大。聯(lián)苯乙酸同時(shí)也是合成聯(lián)苯乙酸乙酯、聯(lián)苯乙酰吡啶［3］和有機(jī)錫類聯(lián)苯乙酸酯［4］的原料。因此，開(kāi)發(fā)前景很好。

聯(lián)苯乙酸的合成方法［5-9］大都具有原料昂貴、反應(yīng)步驟多、對(duì)環(huán)境不友好等缺點(diǎn)。近年來(lái)，用偶聯(lián)反應(yīng)［10-16］合成聯(lián)苯乙酸的研究越來(lái)越多，Hiyama 反應(yīng)［14］、Negeshi 反應(yīng)［15］、Suzuki 反應(yīng)［16］等都曾用于聯(lián)苯乙酸的合成，尤其是Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)用最多［10-13］。Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)底物適用性廣、反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物少且易于處理［16］，但是，用于合成聯(lián)苯乙酸的反應(yīng)大多采用活性較高的對(duì)溴苯乙酸為原料［10-13］，該物質(zhì)價(jià)格較貴，對(duì)于價(jià)格便宜，活性較低的為原料的反應(yīng)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

本文以簡(jiǎn)單水溶性鈀配合物 trans-PdCl2-(NH2CH2COOH)2為催化劑，采用價(jià)廉易得的對(duì)氯苯乙酸為起始原料，考察了溫度、時(shí)間、堿、催化劑和物料比等因素對(duì)兩步反應(yīng)的影響，確定了合成聯(lián)苯乙酸較為理想的工藝條件。合成路線如下:

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

對(duì)氯苯乙酮、苯硼酸、升華硫、嗎啉、TBAB、KOH、NaOH、三乙胺均為分析純。

DF-101S 集熱式恒加熱磁力攪拌器;GZX-9076MBE 數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱;SHZ-D(III)循環(huán)水式真空泵;X-4 數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀;RE52-98 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;WRA-2S 型熔點(diǎn)儀;Bruker Avance III(400 MHz)型核磁共振儀。

1.2 催化劑的合成

催化劑的合成參照本課題組報(bào)道的合成方法［17］:取甘氨酸10.2 mmol 與氯化鈀5.0 mmol 置于盛有30 mL 無(wú)水乙醇的反應(yīng)容器中并加入5.0 mL 冰醋酸，室溫?cái)嚢?4 h，溶液中析出亮黃色粉末狀固體，停止反應(yīng)，濾出沉淀并用冷的無(wú)水乙醇沖洗沉淀數(shù)次，再將所得沉淀放進(jìn)真空干燥器中干燥，稱重0.93 g，收率57%。該化合物呈亮黃色，不溶于乙醇、乙醚、氯仿、二甲亞砜等有機(jī)溶劑，易溶于水中，空氣中穩(wěn)定，元素分析，C4H10N2O4PdCl2，實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)，%:C 14.90(14.67);H 3.10(3.07);N 8.56(8.55)。ESI-MS(m/z):326.8［M +1］。合成路線如下:

1.3 聯(lián)苯乙酮的制備

將對(duì)氯苯乙酮(1 mmol)、苯硼酸(1.2 mmol)、催化 劑(0. 01 mmol)、KOH(2 mmol)和TBAB(1 mmol)加入到10 mL 反應(yīng)瓶中，接著向反應(yīng)瓶中加入4 mL 純水。將反應(yīng)瓶置于100 ℃油浴中反應(yīng)6 h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾，沉淀經(jīng)干燥后用乙酸乙酯溶解，加活性炭5 min 后過(guò)濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除溶劑后得到聯(lián)苯乙酮粗品。收率96.3%，純度98.4%，熔點(diǎn)120 ～123 ℃(文獻(xiàn)值［18］120 ～121 ℃)。

1.4 聯(lián)苯乙酸的制備

將聯(lián)苯乙酮(1 mmol)、升華硫(2 mmol)、三乙胺(2 mmol)、嗎啉(1 mL)置于25 mL 三口瓶中，110 ℃下反應(yīng)5 h，向反應(yīng)液中加入25% NaOH(0.8 mL)和70%乙醇(2 mL)，皂化反應(yīng)4 h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液冷卻過(guò)濾，用水洗滌濾渣數(shù)次，濾液用NaOH 調(diào)至pH=9，加入活性炭脫色5 min，抽濾，所得濾液用稀鹽酸調(diào)至pH =1 ～2，抽濾，干燥得聯(lián)苯乙酸粗品，經(jīng)水重結(jié)晶后再用乙酸乙酯重結(jié)晶得聯(lián)苯乙酸純品，收率74.3%，純度＞95.0%(HPLC)，熔點(diǎn)161 ～163 ℃(文 獻(xiàn) 值［3］:163 ～165 ℃)，1H NMR (400 MHz，CDCl3)，δ:7. 56 ～7.59(m，4H)，7.42 ～7. 45(m，2H)，7. 33 ～7. 37(m，3H)，3.70(S，2H)，11. 85(brs，1H);13C NMR:40. 6，127.1，127.3，127. 4，128. 8，129. 8，132.3，140. 4，140.7，177.2。

2 結(jié)果與討論

2.1 考察影響Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的因素

2.1.1 堿對(duì)反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對(duì)氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)∶n(催化劑)=1 ∶1. 2 ∶1 ∶2 ∶0. 01，加入4 mL 水，在100 ℃下反應(yīng)6 h，考察了5 種堿對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 堿對(duì)反應(yīng)的影響Table 1 The influence of base on the Suzuki cross-coupling reaction

由表1 可知，三乙胺和磷酸二氫鉀的加入，反應(yīng)不能進(jìn)行;K2CO3的加入能使反應(yīng)得到中等收率;而NaOH 和KOH 兩種堿能顯著促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，獲得較高的收率，且隨著金屬陽(yáng)離子半徑的增大，偶聯(lián)產(chǎn)率增高，KOH 的加入，產(chǎn)率達(dá)到96.3%，因此，選定KOH 作為該反應(yīng)的最佳堿性條件。

2.1.2 溫度對(duì)反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對(duì)氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)∶n(催化劑)=1∶1.2∶1∶2∶0.01，加入4 mL 水，空氣中加熱反應(yīng)6 h，考察了不同溫度下產(chǎn)物的收率，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 溫度對(duì)反應(yīng)的影響Fig.1 The influence of temperature on the Suzuki cross-coupling reaction

由圖1 可知，當(dāng)溫度在40 ～100 ℃時(shí)，收率隨溫度的升高而提高，當(dāng)溫度繼續(xù)升高到120 ℃時(shí)，收率反而下降，主要原因是溶劑水的量減少，反應(yīng)物混合不充分。因此最佳溫度是100 ℃。

2.1.3 時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對(duì)氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)∶n(催化劑)=1∶1.2∶1∶2∶0.01，加入4 mL 水，在100 ℃下反應(yīng)，考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響Fig.2 The influence of time on the Suzuki cross-coupling reaction

由圖2 可知，總體來(lái)看，產(chǎn)物收率隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，當(dāng)時(shí)間延長(zhǎng)至6 h 以后，產(chǎn)率未見(jiàn)明顯增加，因此最佳反應(yīng)時(shí)間是6 h。

2.1.4 催化劑的量對(duì)反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對(duì)氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)=1∶1.2∶1∶2，加入4 mL 水，在100 ℃下反應(yīng)6 h，考察了催化劑的用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 催化劑的量對(duì)反應(yīng)的影響Fig.3 The influence of the amount of catalyst on the Suzuki cross-coupling reaction

由圖3 可知，當(dāng)催化劑的量在0.01 mmol 時(shí)，催化效果最佳。

2.2 考察影響Willgerodt-Kindler 反應(yīng)的影響因素

2.2.1 堿對(duì)反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(聯(lián)苯乙酮)∶n(升華硫)∶n(堿)=1∶2∶2，加入嗎啉1 mL，110 ℃下反應(yīng)5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應(yīng)4 h，考察了9 種堿對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 不同的堿對(duì)反應(yīng)的影響Table 2 The influence of base on the Willgerodt-Kindler reaction

由表2 可知，Na2S·9H2O 與三乙胺對(duì)反應(yīng)的促進(jìn)作用較大，其它堿的使用，只能得到中等偏下的收率，因此，選用三乙胺為此反應(yīng)的最佳堿。

2.2.2 堿的量對(duì)反應(yīng)的影響 取聯(lián)苯乙酮1 mmol，升華硫2 mmol，一定量三乙胺，加入嗎啉1 mL，110 ℃下反應(yīng)5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應(yīng)4 h，考察了三乙胺的加入量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 堿的量對(duì)反應(yīng)的影響Fig.4 The influence of the amount of base on the Willgerodt-Kindler reaction

由圖4 可知，當(dāng)堿的量在2 mmol 時(shí)，反應(yīng)收率最高;隨著堿的量繼續(xù)增加，反應(yīng)收率逐漸下降，故參與反應(yīng)的堿的最佳量為2 mmol。

2.2.3 溫度對(duì)反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(聯(lián)苯乙酮)∶n(升華硫)∶n(堿)=1∶2∶2，加入嗎啉1 mL，反應(yīng)5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應(yīng)4 h，考察了不同反應(yīng)溫度下產(chǎn)物的收率情況，結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 溫度對(duì)反應(yīng)的影響Fig.5 The influence of the temperature on the Willgerodt-Kindler reaction

由圖5 可知，隨著溫度的升高，反應(yīng)收率逐漸增加，在110 ℃時(shí)反應(yīng)收率達(dá)到最大值;當(dāng)溫度繼續(xù)增加，反應(yīng)收率沒(méi)有明顯變化，因此，反應(yīng)的最佳溫度為110 ℃。

2.2.4 硫的量對(duì)反應(yīng)的影響 取聯(lián)苯乙酮1 mmol，一定量升華硫，三乙胺2 mmol，加入嗎啉1 mL，110 ℃下反應(yīng)5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應(yīng)4 h，考察了當(dāng)硫的量在1 ～5 mmol 時(shí)，反應(yīng)的收率變化，結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 硫的量對(duì)反應(yīng)的影響Fig.6 The influence of the amount of sulfur on the Willgerodt-Kindler reaction

由圖6 可知，當(dāng)硫的量在2 ～4 mmol 時(shí)，反應(yīng)收率變化不大，當(dāng)增大到5 mmol 時(shí)，反應(yīng)收率驟然下降，由此可見(jiàn)，最佳量應(yīng)為2 mmol。

3 結(jié)論

(1)通過(guò)考察多種因素對(duì)反應(yīng)的影響，確定了合成聯(lián)苯乙酸的最佳工藝條件。Suzuki 反應(yīng):反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對(duì)氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(KOH)∶n(催化劑)=1∶1.2 ∶1∶2∶0.01;在純水中，100 ℃下經(jīng)反應(yīng)6 h 合成聯(lián)苯乙酮。Willgerodt-Kindler 反應(yīng):聯(lián)苯乙酮(1 mmol)、升華硫(2 mmol)、三乙胺(2 mmol)、嗎啉(1 mL)，110 ℃下反應(yīng)5 h 再經(jīng)NaOH 水解，鹽酸酸化得聯(lián)苯乙酸。

(2)本工藝以價(jià)廉易得的對(duì)氯苯乙酮為原料，大大降低了生產(chǎn)成本;所用催化劑合成簡(jiǎn)單，對(duì)潮氣和空氣穩(wěn)定，便于操作，水溶性好，能在純水溶劑中催化聯(lián)苯乙酮的高效合成，是工業(yè)上理想的環(huán)境友好綠色合成工藝。

(3)Willgerodt-Kindler 反應(yīng)一步選用三乙胺為堿，在優(yōu)化了物料比以及溫度之后，確定了最佳反應(yīng)條件。

(4)綜合兩步反應(yīng)，此工藝具有原料價(jià)廉易得、操作簡(jiǎn)便、對(duì)環(huán)境友好、產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)，有望用于工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］ 李澤晨，唐怡勤.聯(lián)苯乙酸的合成工藝研究［J］.天津藥學(xué)，2006，4(18):77-79.

［2］ Bernard V E，Phillip E，F(xiàn)anwick，et al.2-(Biphenyl-4-yl)acetic acid (felbinac)［J］. Acta Cryst，2010，66(10):o2609.

［3］ 張?zhí)锪?，孫麗麗，林總太.4-聯(lián)苯乙酸的新法合成［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34(7):318-319.

［4］ 田來(lái)進(jìn)，孫玉希，鄭曉亮，等. 有機(jī)錫聯(lián)苯乙酸酯的合成、結(jié)構(gòu)表征和體外抗癌活性［J］. 無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)，2006，22(11):2031-2036.

［5］ Blicke F F，Grier N.Antispasmodics.V［J］.Journal of the American Chemical Society，1943，65:1725-1728.

［6］ Schwenk E，Papa D.The preparation of aryl aliphatic acids by the modified willgerodt reaction［J］. Journal Organic Chemistry，1946，11(6):798-802.

［7］ Nwokogu G C，Wong J W，Greenwood T D，et al.Photostimulated reactions of phenylacetic acid dianions with aryl halides.Influence of the metallic cation on the regiochemistry of arylation［J］.Organic Letters，2000，2(17):2643-2646.

［8］ She M Y，Xiao D W，Yin B，et al.An effciently cobalt-catalyzed carbonylative approach to phenylacetic acid derivatives［J］.Tetrahedron，2013，69(35):7264-7268.

［9］ Kim S H，Kim J G.Organozinc reagents for facile synthetic route to diflunisal，fenbufen and felbinac［J］. Bulletin of the Korean Chemical Society，2011，32(1):341-343.

［10］Baleizao C，Corma A，Garcia H，et al.Oxime carbapalladacycle covalently anchored to high surface area inorganic supports or polymers as heterogeneous green catalysts for the Suzuki reaction in water［J］. Journal of Organic Chemistry，2004，69(2):439-446.

［11］ Jiang X L，Sclafani J，Kapa P，et al. Pd-Smopex-111:A new catalyst for Heck and Suzuki cross-coupling reactions［J］.Organic Process Research ＆ Development，2007，11(4):769-772.

［12］ Najera C，Gil-Molto J，Karlstrom S. Suzuki-Miyaura and related cross-couplings in aqueous solvents catalyzed by di(2-pyridyl)methylamine-palladium dichloride complexes［J］. Advanced Synthesis ＆ Catalysis，2004，46(13/14/15):1798-1811.

［13］Alonso D A，Najera C，Pacheco M C.Highly active oximederived palladacycle complexes for Suzuki-Miyaura and Ullmann-Type coupling reactions［J］.Journal of Organic Chemistry，2002，67(16):5588-5594.

［14］Emilio A，Carmen N.Solvent-less and fluoride-free Hiyama reaction of arylsiloxanes with aryl bromides and chlorides promoted by sodium hydroxide:A useful protocol for palladium recycling and product isolation［J］. Advanced Synthesis ＆ Catalysis，2006，348(7/8):945-952.

［15］ Jeanne L B，Christian M F.［Pd(Cl)2{P(NC5H10)(C6H11)2}2］——A highly effective and extremely versatile palladium-based negishi catalyst that efficiently and reliably operates at low catalyst loadings［J］. Chem Eur J，2010，16:11072-11081.

［16］ Botella L，Najera C. A convenient oxime-carbapalladacycle-catalyzed Suzuki cross-coupling of aryl chlorides in water［J］.Angew Chem Int Ed，2002，41(1):179-181.

［17］ Liu Shiwen，Lv Meiyun，Xiao Daoan，et al. A highly efficient catalyst of anitrogen-based ligand for the Suzuki coupling reaction at room temperature under air in neat water［J］.Org Biomol Chem，2014，12:4511-4516.

［18］Wolfe J P，Singer A，Yang B H，et al.Highly active palladium catalysts for Suzuki coupling reactions［J］. Journal of the American Chemical Society，1999，121:9550-9561.