鄧彩艷+馬占敏+胡玉蓮

[摘要] 目的 通過檢測CD40-CD40L在持續(xù)性免疫性血小板減少癥（Persistent ITP）患兒外周血單個核細(xì)胞中的表達(dá)情況，以揭示其在兒童持續(xù)性ITP發(fā)病機制中的作用。 方法 應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測20例持續(xù)性ITP患兒治療前后及20例對照組兒童外周血單個核細(xì)胞中CD40-CD40L的表達(dá)情況，用ELISA法檢測血小板抗體（PAIgG）。 結(jié)果 與對照組比較，CD40和CD40L治療前后的表達(dá)均增高（P<0.01，P<0.05），CD40治療前高于治療后（P<0.05），CD40L在兩組的表達(dá)則差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；CD40、CD40L的表達(dá)與PAIgG均呈正相關(guān)（r分別為0.713、0.746，P<0.05）。 結(jié)論 CD40-CD40L共刺激信號異?？赡転閮和掷m(xù)性ITP發(fā)病機制之一，阻斷此共刺激途徑可能獲得較好的治療效果。

[關(guān)鍵詞] CD40；CD40L；免疫性血小板減少癥；兒童；持續(xù)性；發(fā)病機制

[中圖分類號] R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）07-61-03

The Effect of CD40 and CD40L in pathogenesis of children with persistent immune thrombocytopenia

DENG Caiyan MA Zhanmin HU Yulian

Department of Pediatrics， Zhengzhou Maternal and Child Health Hospital， Zhengzhou 450012， China

[Abstract] Objective To investigate the expression of CD40 and CD40L in peripheral blood mononuclear cells of patients with childhood Persistent immune thrombocytopenia（Persistent ITP）， and to explore their possible roles in the pathogenesis of the disease. Methods The positivity rates of CD40 and CD40L in peripheral blood mononuclear cells were measured by flow cytometry in 20 Persistent ITP patients （prior treatment and post treatment） and 20 normal controls. Platelet-associated antibody（PAIgG） were detected by enzyme linked immunosorbent assay （ELISA） technique. Results Compared with controls， the expression of CD40 and CD40L were higher in both prior treatment group and post treatment group（P<0.01，P<0.05）， Compared with post treatment group， the expression of CD40 in prior treatment group were higher（P<0.05=. The expression of CD40 and CD40L had positive correlation with PAIgG （r=0.713， 0.746； P<0.05）. Conclusion CD40 and CD40L pathway may play important roles in the pathogenesis of Persistent ITP， and it is possible to be a good therapeutic target if we can obstruct this way.

[Key words] CD40； CD40L； ITP； Children； Persistent； Pathogenesis

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是兒童時期常見的自身免疫出血性疾病，且近年來持續(xù)性和慢性ITP發(fā)病呈增多趨勢，激素、免疫球蛋白等常規(guī)治療效果差，不良反應(yīng)多，病情遷延不愈，給家庭造成極大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。大量研究證實，血小板抗體是導(dǎo)致血小板減少的關(guān)鍵因素。CD40-CD40L相互作用提供的共刺激信號可活化T、B淋巴細(xì)胞進(jìn)而引起免疫反應(yīng)，在血小板抗體的產(chǎn)生過程中可能起著重要作用。本研究通過應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測持續(xù)性ITP患兒治療前后外周血單個核細(xì)胞中CD40-CD40L的表達(dá)情況，并研究其與PAIgG產(chǎn)生的關(guān)系，為進(jìn)一步研究ITP的發(fā)病機制和應(yīng)用新的免疫治療方法提供實驗依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

治療組為2011年1月～2013年7月住院的20例持續(xù)性ITP患兒，診斷均符合兒童持續(xù)性ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，男14例，女11例，年齡4個月～11歲，平均年齡5.7歲，分別于治療前后收集外周血標(biāo)本2mL；對照組外周血標(biāo)本20例，取自本院正常體檢兒童，年齡6個月～11歲，男14例，女11例，平均年齡5.8歲。所有患兒及對照組家屬均知情同意，兩組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 主要試劑及儀器endprint

鼠抗人CD40-FITC、CD40L-PE均購自eBioscience公司，流式細(xì)胞儀 FACScan，美國BD公司。

1.3 實驗方法

1.3.1 CD40、CD40L的檢測 采用密度梯度離心法提取外周血單個核細(xì)胞，取100?L單個核細(xì)胞懸液分別加入含單克隆熒光標(biāo)記抗體CD40-FITC、CD40L-PE各10μL的試驗管中，混勻后20～25℃避光孵育20～30min，PBS液洗滌后上機檢測，用CELL Quest軟件分析。

1.3.2 PAIgG的檢測 采用ELISA法，PAIgG含量測定試劑盒購自上海太陽生物技術(shù)有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，實驗數(shù)據(jù)以（）表示，樣本符合正態(tài)分布，組間比較用單因素方差分析，相關(guān)分析用Pearson線性相關(guān)分析方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CD40、CD40L的表達(dá)情況

（1）與對照組比較，CD40在治療前和治療后的表達(dá)均增高（t=8.327，P<0.01；t=5.549，P<0.05），CD40L在治療前和治療后的表達(dá)均增高（t=5.098，P<0.05；t=4.264，P<0.05）；（2）CD40在治療前表達(dá)高于治療后（t=3.363，P<0.05），CD40L治療前后表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.758，P>0.05）。見表1。

表1 持續(xù)性ITP患兒外周血單個核細(xì)胞CD40、CD40L的表達(dá)情況（，%）

組別 例數(shù) CD40 CD40L

治療前 20 9.84±2.69*# 6.38±2.36▲

治療后 20 8.27±1.87▲ 5.85±2.73▲

對照組 20 6.45±2.08 4.37±1.94

注：與對照組相比，*P<0.01，▲P<0.05；治療前與治療后比較，#P<0.05

2.2 與PAIgG的相關(guān)性分析

CD40、CD40L與PAIgG呈正相關(guān)（r分別為0.713、0.746，P<0.05）。

3 討論

2009年美國血液學(xué)協(xié)會正式將特發(fā)性血小板減少性紫癜更名為免疫性血小板減少癥，新標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)病程分為三型：新診斷的ITP（Newly ITP）：即自診斷之日起，病程在3個月之內(nèi)；持續(xù)性ITP（Persistent ITP）：病程3～12個月，包括未獲得自發(fā)緩解或停止治療后不能維持完全緩解的患者；慢性ITP（ Chronic ITP）：病程持續(xù)12個月以上。80%～90%的兒童ITP患者常于6個月內(nèi)獲得緩解[2]。ITP的發(fā)病機制復(fù)雜，目前認(rèn)為與體液及細(xì)胞免疫紊亂、病毒及幽門螺桿菌感染、巨核細(xì)胞異常等多種因素有關(guān)。CD40-CD40L為體內(nèi)特異性免疫系統(tǒng)重要的一對共刺激分子，在機體的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)中起重要作用，在自身抗體的形成中起重要作用，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程。在血小板抗體產(chǎn)生過程中，CD40/CD40L相互作用提供的共刺激信號在活化淋巴細(xì)胞進(jìn)而引起免疫反應(yīng)的過程中是必不可少的。研究證明ITP患兒體內(nèi)存在T、B淋巴細(xì)胞的異?；罨?/p>

ITP的一線治療目前仍是以腎上腺糖皮質(zhì)激素和IVIG為主，但治療效果并不理想，復(fù)發(fā)率高，且不能影響ITP的自然病程[3]。而達(dá)那唑、環(huán)孢素A、長春新堿等藥物副作用大，療效也并不理想。對于難治性ITP，脾切除術(shù)治愈率高，但存在嚴(yán)重出血風(fēng)險，并需長期服用激素和其他免疫抑制劑，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量[4]。近年來對ITP發(fā)病機制的深入研究令許多定向免疫干預(yù)措施進(jìn)入臨床，如應(yīng)用抗RhD免疫球蛋白減少單核-巨噬細(xì)胞對血小板的吞噬；應(yīng)用抗CD20單抗抑制B淋巴細(xì)胞功能，減少自身抗體的產(chǎn)生；應(yīng)用血小板生成素（TPO）類似物促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖及發(fā)育成熟，以及IFN2α、霉酚酸酯（MMF）、造血干細(xì)胞移植等方法，均取得了一定療效[5-7]，但在兒童中的應(yīng)用報道較少。

本實驗結(jié)果表明CD40、CD40L在持續(xù)性ITP患兒治療前后外周血單個核細(xì)胞的表達(dá)明顯增高，且CD40、CD40L的表達(dá)與PAIgG呈正相關(guān)，提示CD40-CD40L在PAIgG的產(chǎn)生中起重要作用，其表達(dá)增高促進(jìn)了自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞激活，從而產(chǎn)生大量抗血小板抗體，使血小板破壞增多并生成減少。治療后CD40明顯降低，而CD40L治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測CD40L持續(xù)增高可能是少數(shù)持續(xù)性ITP患兒常規(guī)治療效果欠佳的原因之一，阻斷此通路可望減少自身抗體的產(chǎn)生，重建免疫穩(wěn)態(tài)，為持續(xù)性ITP尤其是難治性ITP患兒的治療提供一個新思路。

（下轉(zhuǎn)第頁）

（上接第頁）

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rodeghiero F，Stasi R，Gernsheimer T，et al.Standardization of terminology， definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children： report from an international working group[J].Blood，2009，113：2386-2393.

[2] 盛光耀，翟慢慢.免疫性血小板減少癥研究新進(jìn)展[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2013，18（3）：97-99.

[3] Tarantino M.Recent advances in the treatment of childhood immune thrombocytopenic purpura[J].Sem in Hematol，2006，43（3 supp l5）：11-17.

[4] Kang CM，Lee JG，Kim KS，et al.Long-term follow-up of laparoscopic splenectomy in patients with immune thrombocytopenic purpura[J].J Korean Med Sci，2007，22 （3）： 420-424.

[5] Zaja F，BaccaraniM，Mazza P，et al.A prospective randomized study comparing rituximab and dexamethasone vs dexamethasone alone in ITP： results of final analysis and long term follow up[J].Blood （ASH AnnualMeeting Abstracts） ， 2008， 112 （11）：1.

[6] Bussel JB，Kuter DJ，George JN，et al.AMG531，a thrombopoiesis- stimulating protein for chronic ITP[J].New Engl J Med，2006，355（16）：1672-1681.

[7] 王弘，吳瓊，徐剛，等.霉酚酸酯治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜10例[J].實用兒科臨床雜志，2010，25（3）：214-216.

（收稿日期：2013-12-11）endprint

鼠抗人CD40-FITC、CD40L-PE均購自eBioscience公司，流式細(xì)胞儀 FACScan，美國BD公司。

1.3 實驗方法

1.3.1 CD40、CD40L的檢測 采用密度梯度離心法提取外周血單個核細(xì)胞，取100?L單個核細(xì)胞懸液分別加入含單克隆熒光標(biāo)記抗體CD40-FITC、CD40L-PE各10μL的試驗管中，混勻后20～25℃避光孵育20～30min，PBS液洗滌后上機檢測，用CELL Quest軟件分析。

1.3.2 PAIgG的檢測 采用ELISA法，PAIgG含量測定試劑盒購自上海太陽生物技術(shù)有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，實驗數(shù)據(jù)以（）表示，樣本符合正態(tài)分布，組間比較用單因素方差分析，相關(guān)分析用Pearson線性相關(guān)分析方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CD40、CD40L的表達(dá)情況

（1）與對照組比較，CD40在治療前和治療后的表達(dá)均增高（t=8.327，P<0.01；t=5.549，P<0.05），CD40L在治療前和治療后的表達(dá)均增高（t=5.098，P<0.05；t=4.264，P<0.05）；（2）CD40在治療前表達(dá)高于治療后（t=3.363，P<0.05），CD40L治療前后表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.758，P>0.05）。見表1。

表1 持續(xù)性ITP患兒外周血單個核細(xì)胞CD40、CD40L的表達(dá)情況（，%）

組別 例數(shù) CD40 CD40L

治療前 20 9.84±2.69*# 6.38±2.36▲

治療后 20 8.27±1.87▲ 5.85±2.73▲

對照組 20 6.45±2.08 4.37±1.94

注：與對照組相比，*P<0.01，▲P<0.05；治療前與治療后比較，#P<0.05

2.2 與PAIgG的相關(guān)性分析

CD40、CD40L與PAIgG呈正相關(guān)（r分別為0.713、0.746，P<0.05）。

3 討論

2009年美國血液學(xué)協(xié)會正式將特發(fā)性血小板減少性紫癜更名為免疫性血小板減少癥，新標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)病程分為三型：新診斷的ITP（Newly ITP）：即自診斷之日起，病程在3個月之內(nèi)；持續(xù)性ITP（Persistent ITP）：病程3～12個月，包括未獲得自發(fā)緩解或停止治療后不能維持完全緩解的患者；慢性ITP（ Chronic ITP）：病程持續(xù)12個月以上。80%～90%的兒童ITP患者常于6個月內(nèi)獲得緩解[2]。ITP的發(fā)病機制復(fù)雜，目前認(rèn)為與體液及細(xì)胞免疫紊亂、病毒及幽門螺桿菌感染、巨核細(xì)胞異常等多種因素有關(guān)。CD40-CD40L為體內(nèi)特異性免疫系統(tǒng)重要的一對共刺激分子，在機體的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)中起重要作用，在自身抗體的形成中起重要作用，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程。在血小板抗體產(chǎn)生過程中，CD40/CD40L相互作用提供的共刺激信號在活化淋巴細(xì)胞進(jìn)而引起免疫反應(yīng)的過程中是必不可少的。研究證明ITP患兒體內(nèi)存在T、B淋巴細(xì)胞的異?；罨?/p>

ITP的一線治療目前仍是以腎上腺糖皮質(zhì)激素和IVIG為主，但治療效果并不理想，復(fù)發(fā)率高，且不能影響ITP的自然病程[3]。而達(dá)那唑、環(huán)孢素A、長春新堿等藥物副作用大，療效也并不理想。對于難治性ITP，脾切除術(shù)治愈率高，但存在嚴(yán)重出血風(fēng)險，并需長期服用激素和其他免疫抑制劑，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量[4]。近年來對ITP發(fā)病機制的深入研究令許多定向免疫干預(yù)措施進(jìn)入臨床，如應(yīng)用抗RhD免疫球蛋白減少單核-巨噬細(xì)胞對血小板的吞噬；應(yīng)用抗CD20單抗抑制B淋巴細(xì)胞功能，減少自身抗體的產(chǎn)生；應(yīng)用血小板生成素（TPO）類似物促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖及發(fā)育成熟，以及IFN2α、霉酚酸酯（MMF）、造血干細(xì)胞移植等方法，均取得了一定療效[5-7]，但在兒童中的應(yīng)用報道較少。

本實驗結(jié)果表明CD40、CD40L在持續(xù)性ITP患兒治療前后外周血單個核細(xì)胞的表達(dá)明顯增高，且CD40、CD40L的表達(dá)與PAIgG呈正相關(guān)，提示CD40-CD40L在PAIgG的產(chǎn)生中起重要作用，其表達(dá)增高促進(jìn)了自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞激活，從而產(chǎn)生大量抗血小板抗體，使血小板破壞增多并生成減少。治療后CD40明顯降低，而CD40L治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測CD40L持續(xù)增高可能是少數(shù)持續(xù)性ITP患兒常規(guī)治療效果欠佳的原因之一，阻斷此通路可望減少自身抗體的產(chǎn)生，重建免疫穩(wěn)態(tài)，為持續(xù)性ITP尤其是難治性ITP患兒的治療提供一個新思路。

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[參考文獻(xiàn)]

[1] Rodeghiero F，Stasi R，Gernsheimer T，et al.Standardization of terminology， definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children： report from an international working group[J].Blood，2009，113：2386-2393.

[2] 盛光耀，翟慢慢.免疫性血小板減少癥研究新進(jìn)展[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2013，18（3）：97-99.

[3] Tarantino M.Recent advances in the treatment of childhood immune thrombocytopenic purpura[J].Sem in Hematol，2006，43（3 supp l5）：11-17.

[4] Kang CM，Lee JG，Kim KS，et al.Long-term follow-up of laparoscopic splenectomy in patients with immune thrombocytopenic purpura[J].J Korean Med Sci，2007，22 （3）： 420-424.

[5] Zaja F，BaccaraniM，Mazza P，et al.A prospective randomized study comparing rituximab and dexamethasone vs dexamethasone alone in ITP： results of final analysis and long term follow up[J].Blood （ASH AnnualMeeting Abstracts） ， 2008， 112 （11）：1.

[6] Bussel JB，Kuter DJ，George JN，et al.AMG531，a thrombopoiesis- stimulating protein for chronic ITP[J].New Engl J Med，2006，355（16）：1672-1681.

[7] 王弘，吳瓊，徐剛，等.霉酚酸酯治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜10例[J].實用兒科臨床雜志，2010，25（3）：214-216.

（收稿日期：2013-12-11）endprint

鼠抗人CD40-FITC、CD40L-PE均購自eBioscience公司，流式細(xì)胞儀 FACScan，美國BD公司。

1.3 實驗方法

1.3.1 CD40、CD40L的檢測 采用密度梯度離心法提取外周血單個核細(xì)胞，取100?L單個核細(xì)胞懸液分別加入含單克隆熒光標(biāo)記抗體CD40-FITC、CD40L-PE各10μL的試驗管中，混勻后20～25℃避光孵育20～30min，PBS液洗滌后上機檢測，用CELL Quest軟件分析。

1.3.2 PAIgG的檢測 采用ELISA法，PAIgG含量測定試劑盒購自上海太陽生物技術(shù)有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，實驗數(shù)據(jù)以（）表示，樣本符合正態(tài)分布，組間比較用單因素方差分析，相關(guān)分析用Pearson線性相關(guān)分析方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CD40、CD40L的表達(dá)情況

（1）與對照組比較，CD40在治療前和治療后的表達(dá)均增高（t=8.327，P<0.01；t=5.549，P<0.05），CD40L在治療前和治療后的表達(dá)均增高（t=5.098，P<0.05；t=4.264，P<0.05）；（2）CD40在治療前表達(dá)高于治療后（t=3.363，P<0.05），CD40L治療前后表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.758，P>0.05）。見表1。

表1 持續(xù)性ITP患兒外周血單個核細(xì)胞CD40、CD40L的表達(dá)情況（，%）

組別 例數(shù) CD40 CD40L

治療前 20 9.84±2.69*# 6.38±2.36▲

治療后 20 8.27±1.87▲ 5.85±2.73▲

對照組 20 6.45±2.08 4.37±1.94

注：與對照組相比，*P<0.01，▲P<0.05；治療前與治療后比較，#P<0.05

2.2 與PAIgG的相關(guān)性分析

CD40、CD40L與PAIgG呈正相關(guān)（r分別為0.713、0.746，P<0.05）。

3 討論

2009年美國血液學(xué)協(xié)會正式將特發(fā)性血小板減少性紫癜更名為免疫性血小板減少癥，新標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)病程分為三型：新診斷的ITP（Newly ITP）：即自診斷之日起，病程在3個月之內(nèi)；持續(xù)性ITP（Persistent ITP）：病程3～12個月，包括未獲得自發(fā)緩解或停止治療后不能維持完全緩解的患者；慢性ITP（ Chronic ITP）：病程持續(xù)12個月以上。80%～90%的兒童ITP患者常于6個月內(nèi)獲得緩解[2]。ITP的發(fā)病機制復(fù)雜，目前認(rèn)為與體液及細(xì)胞免疫紊亂、病毒及幽門螺桿菌感染、巨核細(xì)胞異常等多種因素有關(guān)。CD40-CD40L為體內(nèi)特異性免疫系統(tǒng)重要的一對共刺激分子，在機體的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)中起重要作用，在自身抗體的形成中起重要作用，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程。在血小板抗體產(chǎn)生過程中，CD40/CD40L相互作用提供的共刺激信號在活化淋巴細(xì)胞進(jìn)而引起免疫反應(yīng)的過程中是必不可少的。研究證明ITP患兒體內(nèi)存在T、B淋巴細(xì)胞的異?；罨?/p>

ITP的一線治療目前仍是以腎上腺糖皮質(zhì)激素和IVIG為主，但治療效果并不理想，復(fù)發(fā)率高，且不能影響ITP的自然病程[3]。而達(dá)那唑、環(huán)孢素A、長春新堿等藥物副作用大，療效也并不理想。對于難治性ITP，脾切除術(shù)治愈率高，但存在嚴(yán)重出血風(fēng)險，并需長期服用激素和其他免疫抑制劑，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量[4]。近年來對ITP發(fā)病機制的深入研究令許多定向免疫干預(yù)措施進(jìn)入臨床，如應(yīng)用抗RhD免疫球蛋白減少單核-巨噬細(xì)胞對血小板的吞噬；應(yīng)用抗CD20單抗抑制B淋巴細(xì)胞功能，減少自身抗體的產(chǎn)生；應(yīng)用血小板生成素（TPO）類似物促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖及發(fā)育成熟，以及IFN2α、霉酚酸酯（MMF）、造血干細(xì)胞移植等方法，均取得了一定療效[5-7]，但在兒童中的應(yīng)用報道較少。

本實驗結(jié)果表明CD40、CD40L在持續(xù)性ITP患兒治療前后外周血單個核細(xì)胞的表達(dá)明顯增高，且CD40、CD40L的表達(dá)與PAIgG呈正相關(guān)，提示CD40-CD40L在PAIgG的產(chǎn)生中起重要作用，其表達(dá)增高促進(jìn)了自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞激活，從而產(chǎn)生大量抗血小板抗體，使血小板破壞增多并生成減少。治療后CD40明顯降低，而CD40L治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測CD40L持續(xù)增高可能是少數(shù)持續(xù)性ITP患兒常規(guī)治療效果欠佳的原因之一，阻斷此通路可望減少自身抗體的產(chǎn)生，重建免疫穩(wěn)態(tài)，為持續(xù)性ITP尤其是難治性ITP患兒的治療提供一個新思路。

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（收稿日期：2013-12-11）endprint