劉曉蓉，李 楊，蔡傳元

（安徽省紅十字朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 淮南 232001）

三種胰島素強(qiáng)化方案治療2型糖尿病療效和安全性觀察

劉曉蓉，李 楊，蔡傳元

（安徽省紅十字朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 淮南 232001）

目的 比較三種不同胰島素強(qiáng)化治療方案對(duì)2型糖尿?。═2DM）療效及安全性。方法 將66例T2DM患者隨機(jī)分為三組：門冬胰島素30組（n＝22）、短效人胰島素 +甘精胰島素組（MDI）（n＝21）和短效人胰島素持續(xù)皮下輸注組（CSII）（n＝23）。觀察三組治療前后血糖的變化、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素用量、低血糖發(fā)生率。結(jié)果 三組方案治療后血糖下降均有顯著差異（P＜0.01），門冬胰島素30組胰島素用量較MDI組無(wú)顯著差異（P＞0.05），較 CSII組顯著增加（P＜0.05），CSII組與MDI組胰島素用量無(wú)顯著差異（P＞0.05）；三組間血糖控制及達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖發(fā)生率均無(wú)顯著差異（P＜0.05）。結(jié)論 門冬胰島素30組療效及安全性較胰島素泵或一天4次胰島素皮下注射相當(dāng)，且操作簡(jiǎn)單，依從性好，適合在基層醫(yī)院推廣。

胰島素；2型糖尿病；強(qiáng)化治療

2型糖尿?。═2DM）是一種慢性進(jìn)展性疾病，胰島 β細(xì)胞功能隨著病程延長(zhǎng)而逐漸惡化，最后出現(xiàn)胰島功能衰竭，血糖控制越來(lái)越差，40%～70%的病人最終需胰島素控制血糖［1］。短期胰島素強(qiáng)化治療可恢復(fù)部分殘存胰島功能，延緩其并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后［2-3］。目前胰島素強(qiáng)化治療方案主要包括短效人胰島素持續(xù)皮下泵入（CSII）、短效人胰島素 +甘精胰島素一天4次皮下注射（MDI）、門冬胰島素30一天2～3次皮下注射。本研究觀察了門冬胰島素30、CSII、MDI三組不同短期強(qiáng)化治療方案治療2型糖尿病，針對(duì)其療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為 2011年3月—2013年2月在我院內(nèi)分泌科住院T2DM患者66例，均為2種以上口服降糖藥效果不佳者，T2DM診斷及分型根據(jù)1999的WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合以下條件：無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥及嚴(yán)重感染，無(wú)嚴(yán)重心肝腎功能損害，排除其他影響糖代謝的合并癥。研究對(duì)象隨機(jī)分為門冬胰島素30組（n＝22）、短效人胰島素+甘精胰島素組（MDI）（n＝21）和短效人胰島素持續(xù)皮下輸注組（CSII）（n＝23）。

1.2 方法 三組患者入院后均給予糖尿病健康教育，標(biāo)準(zhǔn)熱卡飲食，活動(dòng)量相對(duì)固定。停用所有的口服降糖藥，采用羅氏卓越型血糖儀測(cè)定：空腹、三餐后2 h血糖、睡前血糖，必要時(shí)加測(cè)夜間2點(diǎn)血糖。胰島素起始劑量（U）＝體重（kg）×（0.3-0.6），根據(jù)血糖每2～3天調(diào)整一次胰島素劑量，每次調(diào)整2～4 U。門冬胰島素30組早晚餐前 0～15 min，如中餐后血糖控制不佳，則中餐前增加注射門冬胰島素30：4～6 U起始；MDI組三餐前皮下注射短效人胰島素（優(yōu)泌林 R），睡前注射甘精胰島素；CSII組采用韓國(guó)丹納胰島素泵持續(xù)輸注短效人胰島素（優(yōu)泌林 R），按照起始總量的50%設(shè)為基礎(chǔ)率，50%分配于三餐前輸注。

1.3 觀察指標(biāo) 依據(jù)2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南將空腹血糖＜7 mmol·L-1，餐后 2 h血糖≤10.0 mmol·L-1、睡前血糖 5.6～9.0 mmol·L-1、夜間2點(diǎn)血糖 ＞5 mmol·L-1定為預(yù)期控制目標(biāo)。低血糖判斷標(biāo)準(zhǔn)為血糖＜3.9 mmol·L-1，血糖 ＜2.8 mmol·L-1為嚴(yán)重低血糖。血糖達(dá)標(biāo)后，記錄達(dá)標(biāo)時(shí)間，達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量，達(dá)標(biāo)過(guò)程中低血糖發(fā)生人次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行處理，觀測(cè)資料中的計(jì)量資料，均通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)，文中以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。三組間的比較為單因素方差分析，各組間的兩兩比較為L(zhǎng)SD-t檢驗(yàn)；具有治療前后觀測(cè)值的各類血糖指標(biāo)，三組間的比較則采用方差—協(xié)方差分析，以治療前水平作為協(xié)變量對(duì)治療后資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)校正，而后進(jìn)行三組間比較；各組內(nèi)治療前后的資料比較為配對(duì) t檢驗(yàn)；觀測(cè)數(shù)據(jù)中的計(jì)數(shù)資料，組間比較為整體+分割卡方檢驗(yàn)；總顯著性水準(zhǔn) α＝0.05；分割檢驗(yàn)的顯著性水準(zhǔn)取 α’＝0.05／3＝0.017。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 三組患者的基線資料（性別、年齡、平均病程、體重指數(shù)／BMI、糖化血紅蛋白／HbA1c），經(jīng)比較均無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表1。

表1 三組患者的一般資料比較（±s）

表1 三組患者的一般資料比較（±s）

注：性別資料比較：整體+分割卡方檢驗(yàn)，其余均為單因素方差分析+LSD兩兩比較。

組別 n 性別（男／女） 年齡／歲 病程／年 體重指數(shù)／kg·m-2HbA1c／% A1：門冬胰島素30組 22 10／12 53.35±11.48 4.14±1.68 23.90±3.25 10.32±1.99 A2：MDI組 21 13／8 51.20±13.49 3.64±1.22 24.30±3.78 10.86±1.64 A3：CSII組 23 13／10 53.83±12.09 4.79±2.55 22.79±3.08 10.85±1.82整體比較：χ2或F，P 1.23，0.541 0.240，0.787 1.290，0.283 0.240，0.787 1.520，0.227

2.2 血糖水平變化比較 三組胰島素強(qiáng)化治療前后的血糖水平數(shù)據(jù)列于表 2。從數(shù)據(jù)可見(jiàn)，各組治療后血糖水平明顯下降，即可能與治療措施有關(guān)聯(lián)。但治療前血糖水平不盡一致，也可能會(huì)影響治療后血糖水平。故對(duì)表 2資料進(jìn)行方差—協(xié)方差分析，將治療前血糖水平作為協(xié)變量處理，進(jìn)而對(duì)治療后血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)校正，以便精準(zhǔn)地分析各組治療后血糖變化規(guī)律。結(jié)果如下。

（1）治療后血糖水平的三組整體比較（方差—協(xié)方差分析）結(jié)果：空腹血糖及早中晚餐后2 h血糖的三組間差異不顯著，提示血糖水平相近。

（2）治療后血糖水平的兩兩組間比較結(jié)果：對(duì)經(jīng)協(xié)方差分析校正后的三組療后血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行兩兩組間比較（LSD-t檢驗(yàn)）：空腹血糖僅門冬胰島素30組與CSII組差異接近顯著，其它各類血糖指標(biāo)（早、中、晚餐后2 h），兩兩組間均不顯著。

（3）各組內(nèi)治療前后血糖變化比較結(jié)果：經(jīng)配對(duì) t檢驗(yàn)，各組治療前后變化均顯著（P＜0.01），即三組胰島素強(qiáng)化治療后血糖水平均有明顯改善（下降）。

詳細(xì)數(shù)據(jù)參見(jiàn)表2。

2.3 胰島素用量、達(dá)標(biāo)時(shí)間及低血糖發(fā)生情況比較 數(shù)據(jù)列示于表3。單因素方差分析結(jié)果如下。

（1）胰島素用量：整體分析（單因素方差分析）有顯著性差異（P＜0.05），提示三組胰島素的用量不同。再經(jīng)多重比較，門冬胰島素30和 CSII兩組間，呈現(xiàn)顯著性意義（P＜0.05），即該兩組的胰島素用量差別明顯。結(jié)合數(shù)據(jù)來(lái)看：門冬胰島素 30組、MDI組及 CSII組，胰島素用量依次減少，最大差距接近10 U·d-1。

（2）達(dá)標(biāo)時(shí)間及低血糖例數(shù)：整體分析及多重比較（或兩兩分割比較），均不顯著。提示門冬胰島素30組、MDI組及 CSII組控制血糖效果相近。結(jié)合數(shù)據(jù)來(lái)看：達(dá)標(biāo)時(shí)間都在 5～6 d左右，夜間低血糖發(fā)生比例在9%～14%之間，以門冬胰島素30組最低。

表 2-1 三組胰島素強(qiáng)化治療前后血糖（mmol·L-1）水平的比較（±s）

表 2-1 三組胰島素強(qiáng)化治療前后血糖（mmol·L-1）水平的比較（±s）

?

表 2-2 三組胰島素強(qiáng)化治療前后血糖（mmol·L-1）水平的比較（±s）

表 2-2 三組胰島素強(qiáng)化治療前后血糖（mmol·L-1）水平的比較（±s）

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表3 三組間胰島素用量、達(dá)標(biāo)時(shí)間及低血糖發(fā)生情況比較

3 討論

2型糖尿病傳統(tǒng)的治療是一種階梯式治療模式，然而這種按部就班的治療模式必然使患者在接受胰島素治療之前經(jīng)歷了一段長(zhǎng)時(shí)間的高血糖狀態(tài)，當(dāng)不得不使用胰島素治療時(shí)，胰島 β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失殆盡，出現(xiàn)了多種并發(fā)癥。因此有必要在殘存β細(xì)胞保留更多的情況下，及時(shí)啟動(dòng)胰島素治療。研究表明早期使用胰島素強(qiáng)化治療 2型糖尿病能有效地改善患者的胰島細(xì)胞功能［2］；對(duì)于血糖控制不佳的患者往往需要不斷強(qiáng)化治療才能達(dá)到血糖控制目標(biāo)［4］。因此對(duì) 2種以上口服藥物控制不佳的 2型糖尿病患者應(yīng)盡早使用胰島素強(qiáng)化治療。

本研究比較三種不同強(qiáng)化治療方案，胰島素泵強(qiáng)化治療模式能盡可能的模擬生理胰島素分泌模式，既可減少了夜間低血糖發(fā)生，又能有效地控制黎明現(xiàn)象，是一種安全可靠、有效靈活的最為先進(jìn)治療方案。然而胰島素泵治療費(fèi)用較貴，且在較多基層醫(yī)院沒(méi)有胰島素泵治療條件。施慧玲等［5］研究中比較了 4種胰島素強(qiáng)化治療方案的效價(jià)比發(fā)現(xiàn)：除了普通胰島素組，CSII治療方案從血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素總量、平均胰島素用量及治療費(fèi)用幾方面的比較優(yōu)勢(shì)性并不明顯，治療費(fèi)用卻較昂貴。甘精胰島素聯(lián)合三餐前短效人胰島素方案需更換胰島素種類，且一天 4次注射增加病人痛苦，降低了患者的依從性，而作為“被迫”選擇的一種治療手段，常常難以長(zhǎng)期堅(jiān)持治療。門冬胰島素 30屬于預(yù)混胰島素類似物之一，作為人胰島素30R的升級(jí)產(chǎn)品，門冬胰島素 30分泌模式更接近生理狀態(tài)。其中速效部分胰島素起效更快，用藥8 h后，其血藥濃度也能迅速恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)，與中效部分的重疊也更少，這就大大減少發(fā)生低血糖的可能性。針對(duì)明顯的高血糖或 β細(xì)胞功能明顯不足的患者可以午餐前增加一次小劑量胰島素注射，從而達(dá)到了一種簡(jiǎn)易強(qiáng)化治療的目的。本研究結(jié)果顯示：三組方案強(qiáng)化治療后血糖均能明顯下降，三組間的降糖效果、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖發(fā)生率相當(dāng)。低血糖發(fā)生率除MDI組中稍多以外（占14.29%），三組均無(wú)嚴(yán)重低血糖及夜間低血糖發(fā)生，低于高麗紅等的研究［6］，考慮可能與設(shè)定的血糖控制目標(biāo)不同有關(guān)。門冬胰島素30作為一種簡(jiǎn)易強(qiáng)化方案不僅降糖療效和 CSII、MDI這兩種經(jīng)典的強(qiáng)化治療相似，在低血糖發(fā)生率方面也無(wú)明顯增加（占9.09%）。另外，門冬胰島素30在胰島素用量上雖然較 CSII增加，但其每天2～3次注射的療效和安全性已在國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究如美國(guó)的 1-2-3研究［7］及國(guó)內(nèi)楊文英等［8］研究中得到肯定。

綜合療效和安全性方面，門冬胰島素 30在達(dá)到同樣療效的情況下，安全可靠，這種強(qiáng)化治療方案的優(yōu)勢(shì)較傳統(tǒng)的一天4次強(qiáng)化治療減少1～2次胰島素注射，另外用一種胰島素、一種裝置即可實(shí)現(xiàn)強(qiáng)化治療，且予進(jìn)餐時(shí)可即刻注射。這些都無(wú)疑提高了患者的依從性，獲益更大。因此，對(duì)口服藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者采用門冬胰島素30每天2～3次皮下注射強(qiáng)化治療，可在短期內(nèi)安全、有效的達(dá)到血糖控制目標(biāo)，適合基層醫(yī)院推廣。由于本研究的觀察例數(shù)較少，時(shí)間較短，療效的滿意度還有待今后大樣本長(zhǎng)期的觀察。

（致謝：感謝安徽醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計(jì)專家協(xié)助本課題進(jìn)行數(shù)據(jù)分析）

［1］ U.K.prospective diabetes study16.Overview of 6 years，therapy of type II diabetes：a progressive disease［J］.Diabetes，1995，44 （11）：1249-1258.

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［5］ 施慧玲，李 焱，劉珊英，等.四種胰島素強(qiáng)化治療方案對(duì)新診斷2型糖尿病患者血糖控制及血管內(nèi)皮功能的影響［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（6）：496-498.

［6］ 高麗紅，郭蔚瑩，剛曉坤，等.胰島素泵與多次胰島素皮下注射強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病的療效與安全性［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30（8）：1136-1137.

［7］ Garber AJ，Wahlen J，Wahl T，et al.Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-，twice-，or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70／30（The 1-2-3 study）［J］.Diabetes Obes Metab，2006，8（1）：58-66.

［8］ 楊文英，高 妍，劉國(guó)良，等.糖尿病患者接受雙時(shí)相門冬胰島素30治療時(shí)的臨床基線情況——IMPROVETM研究中國(guó)亞組結(jié)果［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2009，17（8）：I0001-I0004.

Efficacy and safety of three different intensive insulin treatment on type 2 diabetes patients

LIU Xiao-rong，LI Yang，CAI Chuan-yuan
（Department of Endocrinology，Red Cross Chaoyang Hospital，Huainan，Anhui 232001，China）

Objective To observe the efficacy and safety of three different intensive insulin treatments for type 2 diabetes patients.Methods A total of 66 type 2 diabetes patients were randomly assigned into three groups：aspart 30 group（n＝22），multiple daily subcutaneous pre-meal short-acting insulin and glargine at bedtime injection group（MDI）（n＝21）and continuous subcutaneous shortacting insulin infusion group（CSII）（n＝23）.The level of fasting plasma glucose，2-hour postprandial plasma glucose before and after the treatment，the time to achieve the glycemic control，the insulin dose and the incidence of hypoglycemia were studied for comparison among three groups.Results There were statistically significant differences in plasma glucose before and after the treatment（P＜0.01）.The insulin dose did not show difference between the aspart 30 and MDI group（P＞0.05），and showed difference between the aspart 30 and CSII group（P＜0.05），no difference between the MDI and CSII group（P＞0.05）.The plasma glucose after the treatment，the time to achieve the glycemic control，the incidence of hypoglycemia were not significantly different（P＞0.05）.Conclusions Aspart 30 is as effective and safe as insulin pump and MDI.And it was suitable for use in primary hospitals.

insulin；type 2 diabetes；intensive treatment

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.050

2013-11-28，

2014-02-12）