毛棉 蔣剛 蔣學華

腎移植是終末期腎病的標準治療方案，為受者帶來較透析治療更好的生存質量、更高的生存率和更低的治療費用［1-2］。腎移植受者需要終身服用免疫抑制劑，臨床推薦的維持治療方案需聯(lián)合使用鈣調磷酸抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)和抗增殖藥物，包含(或不包含)糖皮質激素。但是，含CNI的免疫抑制方案會導致腎損害、糖尿病、高血壓、血脂異常、胃腸道反應以及痤瘡等不良反應，特別是慢性移植腎腎病可能導致移植腎失功或移植失?。?］。依維莫司是一種雷帕霉素靶蛋白抑制劑，能預防器官移植后的排斥反應，特別是可以預防有輕至中度排斥反應風險的成年腎移植受者出現(xiàn)排斥反應。與CNI 腎毒性不同，依維莫司具有腎臟保護的優(yōu)勢［4］。因此，依維莫司聯(lián)合CNI 的免疫抑制方案，可以降低免疫抑制劑的用量，從而達到低腎毒性并減輕患者經(jīng)濟負擔。目前，尚無腎移植術后不同濃度依維莫司聯(lián)合CNI 對于免疫抑制的有效性和安全性的評價。本文采用循證醫(yī)學的方法進行系統(tǒng)評價，以期為臨床合理、安全使用依維莫司聯(lián)合CNI 提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻納入及排除標準

(1)納入標準:①臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種限定為英文和中文;②試驗對象為腎移植受者;③采用不同劑量依維莫司聯(lián)合CNI 或其他藥物的免疫抑制方案。

(2)排除標準:①試驗設計非RCT;②涉及其他器官聯(lián)合移植的受者;③胃腸道功能障礙影響藥物吸收的受者;④移植術前5 年有惡性腫瘤史的受者;⑤孕婦及兒童受者;⑥數(shù)據(jù)不完整。

1.2 文獻檢索與數(shù)據(jù)提取

計算機檢索Cochrane 圖書館、EMBASE、SCI、PubMed、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索方式采用MeSH 主題詞與自由詞聯(lián)合搜索，中文檢索詞為依維莫司、腎移植、隨檢對照試驗，英文檢索詞為everolimus，renal transplantation，randomized controlled trial，檢索時間為建庫至2014 年1 月。對于同一RCT 的不同隨訪時間報道均納入本研究。

1.3 質量評價

根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價手冊對納入文獻進行方法學評價。評價內容包括:分配方案隱藏、隨機序列產(chǎn)生、盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道研究結果和其他偏倚。對每項評價條目根據(jù)偏倚度大小進行標記，分別為低風險、未知風險和高風險。

1.4 考察療效指標及安全性指標

療效指標包括活檢證實的急性排斥反應、移植物失功、受者死亡情況、肌酐清除率以及血清肌酐水平。安全性指標包括治療中斷率、貧血、白細胞減少、血小板減少、感染、腹瀉、便秘、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周水腫、高血壓以及腫瘤的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.0 軟件進行薈萃分析。通過χ2檢驗法進行異質性檢驗，若P≤0.10，采用隨機效應模型;若P ＞0.10，采用固定效應模型。同時觀察I2，若I2＞0，無論P 值大小，均需采用2 種效應模型進行效應量合并。對分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)及95%CI表示合并效應量，連續(xù)變量采用加權均數(shù)差(mean difference，MD)及95%CI 表示合并效應量，必要時進行敏感性分析。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 檢索結果

根據(jù)檢索策略，共檢索到857 篇文獻，初步納入47 篇。進一步閱讀全文后，最終納入7 項RCT 共7 篇報道［5-11］，包含受者1 932 例受者，見表1。根據(jù)依維莫司使用劑量的區(qū)別，分為低劑量和高劑量依維莫司組。7 項RCT 的質量評價見表2。

2.2 療效指標的薈萃分析結果

2.2.1 活檢證實的急性排斥反應

納入的7 項RCT 均報道了不同劑量依維莫司組間發(fā)生急性排斥反應的情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性(Q=4.74，P ＞0.10)，故采用固定效應模型進行合并分析。薈萃分析顯示:腎移植術后低劑量和高劑量依維莫司組急性排斥反應發(fā)生率分別為19.3%和18.9%，差異無統(tǒng)計學意義(RR =1.02，95%CI:0.85 ～1.22，P ＞0.05)。

表1 7 項臨床隨機對照試驗資料

表2 7 項臨床隨機對照試驗的質量評價

2.2.2 移植物失功

納入的7 項RCT 均報道了不同劑量依維莫司組間移植物失功發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性(Q=11.25，P ＞0.10)，故采用固定效應模型來進行合并分析。薈萃分析顯示:隨訪期內低劑量和高劑量依維莫司組移植物失功的發(fā)生率分別為6.2%和7.5%，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.81，95%CI:0.58 ～1.13，P ＞0.05)。

2.2.3 受者死亡情況

納入的7 項RCT 均報道了不同劑量依維莫司組間受者死亡情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性(Q=4.09，P ＞0.10)，故采用固定效應模型來進行合并分析。薈萃分析顯示:隨訪期內低劑量與高劑量依維莫司組的受者死亡率分別是3.9%和4.9%，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.79，95%CI:0.53 ～1.20，P ＞0.05)。

2.2.4 肌酐清除率

納入的7 項RCT 中有4 項研究［6，7，10-11］報道了不同劑量依維莫司組間肌酐清除率差異，各研究間無統(tǒng)計學異質性(Q =1.70，P ＞0.10)，故采用固定效應模型合并效應量。薈萃分析顯示:低劑量依維莫司組肌酐清除率更高，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=2.76，95%CI:0.38 ～5.15，P ＜0.05)。

2.2.5 血清肌酐水平

納入的7 項RCT 中有4 項研究［6，7，10-11］報道了不同劑量依維莫司組間血清肌酐水平的差異，各研究間存在統(tǒng)計學異質性(Q =7.14，P =0.07)，故采用隨機效應模型進行效應量合并。薈萃分析顯示:低劑量和高劑量依維莫司組的血清肌酐水平差異無統(tǒng)計學意義(MD= －3.14，95%CI:－15.62 ～9.34，P ＞0.05)。

2.3 安全性指標的薈萃分析結果

對納入RCT 的安全性指標進行薈萃分析，結果顯示低劑量比高劑量依維莫司組治療中斷率和貧血的發(fā)生率更低，差異具有統(tǒng)計學意義(RR 值=0.86和0.81，95%CI:0.75 ～0.98 和0.70 ～0.93，P 均＜0.05)。白細胞減少、血小板減少、感染、腹瀉、便秘、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周水腫、高血壓和腫瘤的發(fā)生率兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P 均＞0.05)，詳見表3。

表3 不同劑量依維莫司組間安全性指標的薈萃分析

3 討 論

腎移植術后受者的免疫抑制方案中常包含CNI，其效果明確，但CNI 不良反應眾多，特別是腎毒性較大，易導致慢性移植腎腎病。為此，臨床上常在使用CNI 的基礎上聯(lián)合腎毒性較低的依維莫司，以降低免疫抑制劑的用量。依維莫司可以抑制急性和慢性同種異體移植排斥反應，可與胞漿內他克莫司結合蛋白-12 形成復合物，可逆地抑制雷帕霉素靶蛋白復合物［12］。依維莫司還可抑制白細胞介素介導的T 細胞、B 細胞的增殖與分化，同時介導包括纖維母細胞、平滑肌細胞和內皮細胞在內的其他細胞的增殖與分化［13］。依維莫司口服吸收迅速，達到血藥濃度峰值的時間為1.3 ～1.8 h，7 d后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其穩(wěn)態(tài)峰、谷濃度以及血藥濃度－時間曲線下面積均與劑量相關。對于成年人，依維莫司的藥代動學與年齡、體質量及性別無關。但是對于兒童，需要根據(jù)體質指數(shù)調整劑量［14］。服藥后，76% ～83%的依維莫司分布于紅細胞并與血漿蛋白結合。依維莫司在小腸和肝臟可轉化為11 種代謝產(chǎn)物，在血中的主要代謝產(chǎn)物是羥基依維莫司、二羥基依維莫司、二甲基依維莫司和開環(huán)的依維莫司。大約98%的依維莫司代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁分泌，只有2%經(jīng)尿液排出。根據(jù)群體藥代動力學，依維莫司表觀清除率為8.8 L/h，平均消除半衰期為5 ～24 h［15］。在腎移植受者所用的劑量范圍內，依維莫司血藥濃度與所服劑量成正比，與血藥濃度－時間曲線下面積成線性關系［16-17］。因此，血藥濃度可以作為依維莫司總暴露量的替代標記。本研究薈萃分析顯示:在與CNI 聯(lián)用時，低劑量依維莫司組對比高劑量依維莫司組發(fā)生活檢證實的急性排斥反應、移植物失功、受者死亡、血清肌酐水平差異均無統(tǒng)計學意義，而使用低劑量依維莫司的受者肌酐清除率更高，差異具有統(tǒng)計學意義。并且，低劑量依維莫司可降低治療中斷率和貧血的發(fā)生率，提高受者依從性。受者使用CNI 的同時，聯(lián)合高或低劑量依維莫司發(fā)生白細胞減少、血小板減少、感染、腹瀉、便秘、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周水腫、高血壓和腫瘤的風險相似。

本研究納入的7 項RCT，總體質量較高，但是各研究間仍存在差異，如Kahan 等［8］研究中，低劑量和高劑量組依維莫司的初始用量與其他研究不同，且每個研究中依維莫司的血藥濃度波動范圍也不盡相同，都有可能產(chǎn)生異質性。因此，尚需更多高質量的RCT 以減少偏倚對于結果的影響。7 項RCT 中Lorber 等［5］研究和Vitko 等［7］研究隨訪時間最長，均為3 年。Kahan 等［8］研究和Pascual 等［9］研究隨訪時間最短，均為6 個月。不同隨訪時間亦可能對結果產(chǎn)生影響，因此需要更長隨訪時間的RCT 提供更多證據(jù)。

總之，本文薈萃分析顯示低劑量依維莫司聯(lián)合CNI 安全性更高，有效性與高劑量依維莫司組相似。在聯(lián)合CNI 的方案中，減少依維莫司用量，有效控制血藥濃度，可以降低不良反應的發(fā)生，提高受者依從性，減輕受者的經(jīng)濟負擔。

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