楊樹涵 王 成 劉艷賓 韓明磊

尼可地爾對(duì)PCI相關(guān)心肌損傷及再發(fā)心絞痛癥狀的影響

楊樹涵 王 成 劉艷賓 韓明磊

目的 觀察經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）術(shù)前應(yīng)用尼可地爾對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI相關(guān)心肌損傷及術(shù)后長期應(yīng)用對(duì)心絞痛的影響。方法選擇行PCI的不穩(wěn)定型心絞痛患者91例，隨機(jī)分為尼可地爾組和常規(guī)組，常規(guī)組患者行優(yōu)化冠心病藥物治療，尼可地爾組在此基礎(chǔ)上給予尼可地爾5 mg口服，每日3次，應(yīng)用1周行PCI。術(shù)前，術(shù)后6、18、24 h檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)，術(shù)后6個(gè)月隨訪心絞痛緩解情況及主要心血管不良事件。結(jié)果最終有75例完成研究，尼可地爾組37例，常規(guī)組38例，2組患者在住院期間和術(shù)后隨訪時(shí)均未發(fā)生死亡、心肌梗死、腦卒中，術(shù)后尼可地爾組血清CK-MB和cTnI水平較常規(guī)組降低（P＜0.05），尼可地爾組患者心絞痛癥狀緩解較常規(guī)組明顯(P＜0.05)。結(jié)論尼可地爾能減輕不穩(wěn)定型心絞痛PCI相關(guān)心肌損傷，長期應(yīng)用對(duì)心絞痛有良好的緩解作用。

血管成形術(shù),經(jīng)腔,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；心絞痛,不穩(wěn)定型；肌酸激酶,MB型；肌鈣蛋白I；尼可地爾

隨著冠狀動(dòng)脈介入治療器械和抗血小板聚集藥物的改進(jìn)，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的有效性和安全性大大提高，已經(jīng)成為冠心病再血管化的主要方法，但同時(shí)也可能因血栓脫落造成血管遠(yuǎn)端栓塞或邊支血管閉塞，大約1∕3的擇期PCI患者可發(fā)生嚴(yán)重心肌損傷[1]。由于存在心肌損傷，穩(wěn)定型心絞痛患者行PCI雖能顯著緩解心絞痛癥狀，但對(duì)預(yù)后沒有改善[2]。部分患者為多支血管病變，不能完全血運(yùn)重建，或血管內(nèi)再狹窄，甚至產(chǎn)生新的血管狹窄，因此PCI后還存在心絞痛情況。尼可地爾是一種鉀通道開放劑，可使血管平滑肌松弛，有效擴(kuò)張微血管，改善心肌灌注，具有減輕心肌損傷和抗心絞痛作用[3]。本研究擬觀察術(shù)前應(yīng)用尼可地爾對(duì)PCI相關(guān)心肌損傷的保護(hù)作用，及術(shù)后長期應(yīng)用對(duì)心絞痛的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 為我院2012年1月—2012年12月因不穩(wěn)定型心絞痛住院，擬行擇期PCI的患者91例，其中男50例，女41例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）支架內(nèi)再狹窄。（2）阿司匹林或氯吡格雷抵抗。（3）有血液系統(tǒng)疾患或嚴(yán)重肝、腎功能異常及凝血功能障礙。（4）非缺血性胸痛。（5）1型糖尿病。（6）急性心肌梗死。所有患者均自愿參加并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為尼可地爾組45例，常規(guī)組46例。在91例患者中，16例患者因未行PCI而排除：尼可地爾組、常規(guī)組分別有5例、4例因冠狀動(dòng)脈血管造影顯示冠狀動(dòng)脈三支病變轉(zhuǎn)入心外科行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)，2組分別有3例、4例因冠脈狹窄小于70％而不需行PCI，最終有75例順利完成PCI并納入本研究，其中尼可地爾組37例，常規(guī)組38例。2組年齡、性別、合并高血壓病、糖尿病、高血脂、吸煙、家族史以及冠脈病變程度Gensini評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of the baseline between two groups表1 2組患者基線情況的比較

1.2 方法

1.2.1 用藥方案 所有患者入組后給予常規(guī)優(yōu)化冠心病抗缺血藥物治療，包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β-受體阻滯劑以及硝酸酯類藥物。尼可地爾組在以上抗缺血藥物治療基礎(chǔ)上給予尼可地爾（默克雪蘭諾公司，5 mg，每日3次）口服1周，術(shù)后長期口服（5 mg，每日3次）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 2組患者PCI術(shù)前和術(shù)后6、18、24 h取血檢測(cè)心肌損傷標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和心肌肌酸激酶MB（CK-MB）。

1.2.3 隨訪觀察 采用電話和門診隨訪的方式，內(nèi)容主要為術(shù)后6個(gè)月心絞痛情況以及重大心血管不良事件，包括死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中。其中心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》制定。顯效：治療后心絞痛癥狀消失或基本消失，發(fā)作次數(shù)減少75％以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50％以上；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。硝酸甘油（NTG）用量標(biāo)準(zhǔn)，顯效：NTG用量減少80％以上；有效：NTG用量減少50％～80％；無效：NTG用量減少小于50％。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用±s表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)分析采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪再發(fā)心絞痛癥狀及重大心血管不良事件 2組患者PCI術(shù)后6個(gè)月均未出現(xiàn)重大心血管不良事件，尼可地爾組心絞痛發(fā)作次數(shù)、NTG用量均明顯好于常規(guī)組（均P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of therapeutic efficacy between two groups表2 2組患者心絞痛治療情況比較(例)

2.2 2組患者PCI術(shù)前和術(shù)后CK-MB水平的比較 PCI前后不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB水平有明顯差異，2組均是如此（F組內(nèi)=173.320，P＜0.05）。尼可地爾組和常規(guī)組之間有明顯差異（F組間=9.857，P＜0.05），其中術(shù)前均在正常范圍，術(shù)后6、18、24 h均升高，尼可地爾組在術(shù)后6、18 h均低于常規(guī)組（P＜0.05），術(shù)后24 h 2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用尼可地爾與PCI術(shù)之間存在交互效應(yīng)（F交互=5.100，P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of CK-MB level between two groups before and 6-24 h after PCI表3 2組患者CK-MB水平在術(shù)前及術(shù)后6、18、24 h比較 （μg∕L,±s）

Tab.3 Comparison of CK-MB level between two groups before and 6-24 h after PCI表3 2組患者CK-MB水平在術(shù)前及術(shù)后6、18、24 h比較 （μg∕L,±s）

＊P＜0.05；a與術(shù)前比較，b與術(shù)后6 h比較，c與術(shù)后18 h比較，P＜0.05；表4同

組別常規(guī)組尼可地爾組t n 38 37術(shù)前6.20±2.10 6.00±2.07 0.784術(shù)后6 h 21.13±6.00a14.13±5.10a6.314＊術(shù)后18 h 94.50±29.51ab72.00±21.56ab10.824＊術(shù)后24 h 13.25±3.50abc9.23±2.50abc3.129

2.3 2組患者PCI術(shù)前后cTnI水平比較 PCI術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)cTnI水平有明顯差異,2組均是如此（F組內(nèi)=58.687，P＜0.05）；尼可地爾組和常規(guī)組之間有明顯差異（F組間=35.313，P＜0.05），其中術(shù)前均在正常范圍，術(shù)后6、18、24 h均升高，尼可地爾組在術(shù)后6、18 h均低于常規(guī)組（P＜0.05），術(shù)后24 h 2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用尼可地爾與PCI術(shù)之間存在交互效應(yīng)（F交互=12.867，P＜0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of cTnI level between two groups before and 6-24 h after PCI表4 2組患者cTnI水平在術(shù)前及術(shù)后6、18、24 h的比較 （μg∕L,±s）

Tab.4 Comparison of cTnI level between two groups before and 6-24 h after PCI表4 2組患者cTnI水平在術(shù)前及術(shù)后6、18、24 h的比較 （μg∕L,±s）

組別常規(guī)組尼可地爾組t n 38 37術(shù)前0.13±0.04 0.12±0.04 0.659術(shù)后6 h 4.10±1.24a2.10±0.44a51.160＊術(shù)后18 h 9.50±2.60ab3.50±1.60ab22.325＊術(shù)后24 h 3.80±1.30abc3.30±1.10abc1.722

3 討論

尼可地爾是日本研制的一種抗心絞痛新藥[4]，可通過激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷升高和細(xì)胞內(nèi)鈣的降低，導(dǎo)致血管平滑肌松弛；增加冠狀動(dòng)脈血流量（類硝酸鹽作用）；使血管平滑肌和線粒體的ATP敏感的K+通道開放，細(xì)胞膜超極化，抑制電位依賴的Ca2+內(nèi)流，舒張全身阻力和容量血管，降低前后負(fù)荷和心肌耗氧量（ATP敏感的K+通道開放作用）。因此，尼可地爾降低心肌耗氧量同時(shí)增加心肌供氧，雙重改善心肌缺血。一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)評(píng)價(jià)穩(wěn)定型心絞痛中應(yīng)用尼可地爾的研究表明：尼可地爾能降低每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸酯類藥物用量[5]。本研究結(jié)果表明：在常規(guī)抗缺血藥物基礎(chǔ)上，不穩(wěn)定型心絞痛持續(xù)應(yīng)用尼可地爾在6個(gè)月的隨訪中，能進(jìn)一步降低心絞痛的發(fā)作次數(shù)，缺血閾值，改善患者生活質(zhì)量。

PCI伴隨著心肌損傷。穩(wěn)定型心絞痛中擇期PCI心肌損傷發(fā)生率可達(dá)1∕3[1],由于斑塊的不穩(wěn)定，在不穩(wěn)定型心絞痛中PCI心肌損傷發(fā)生率會(huì)更高。任何輕微的心肌損傷都可能伴隨著重要心血管不良事件的增加[6]。臨床研究顯示穩(wěn)定型心絞痛術(shù)前靜脈應(yīng)用尼可地爾能減輕PCI相關(guān)心肌損傷，改善左室壁運(yùn)動(dòng)異常[7]。同樣本研究也顯示：不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)也伴隨著CK-MB和cTnI的升高，在常規(guī)抗缺血藥物基礎(chǔ)上應(yīng)用尼可地爾使PCI術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)心肌損傷標(biāo)志物水平降低，證實(shí)尼可地爾對(duì)PCI相關(guān)的心肌損傷有一定阻斷作用，其保護(hù)作用的機(jī)制可能是模擬缺血預(yù)適應(yīng)。實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)缺血預(yù)適應(yīng)可以減少缺血對(duì)心肌的損傷，其中線粒體K+通道開放起關(guān)鍵作用,應(yīng)用選擇性線粒體ATP敏感性鉀通道阻斷劑5羥基葵酸可阻斷尼可地爾對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，且具有濃度依賴性，提示尼可地爾可通過開放線粒體K+-ATP通道起到藥物預(yù)適應(yīng)作用，保護(hù)心肌細(xì)胞和減少心血管事件的發(fā)生[8]。

JCAD研究結(jié)果表明：穩(wěn)定型心絞痛患者長期應(yīng)用尼可地爾可顯著減少全因死亡達(dá)35％（P=0.007），尼可地爾還可顯著降低心源性死亡、致死性心肌梗死以及充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[3]。在急性心肌梗死后長期應(yīng)用尼可地爾能使全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降43％(P=0.036)[9]。同樣本研究表明：不穩(wěn)定型心絞痛患者應(yīng)用尼可地爾使6個(gè)月重大心血管不良事件明顯減少。尼可地爾對(duì)長期預(yù)后的改善不能完全用抗缺血作用解釋。臨床和基礎(chǔ)研究均表明：尼可地爾能使粥樣硬化病變中的壞死斑塊容積減少，增加纖維斑塊容積[10]，提示其具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及穩(wěn)定斑塊作用，可能與抗缺血機(jī)制不同。

綜上，在不穩(wěn)定型心絞痛患者常規(guī)優(yōu)化抗心肌缺血治療基礎(chǔ)上，PCI術(shù)前、術(shù)后持續(xù)應(yīng)用尼可地爾可進(jìn)一步減輕PCI相關(guān)的心肌損傷，減輕心絞痛發(fā)作，其機(jī)制可能得益于尼可地爾的多重作用。尼可地爾心肌保護(hù)的具體機(jī)制及是否對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生有利影響，值得進(jìn)一步研究。

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（2013-12-14收稿 2014-05-19修回）

（本文編輯 李國琪）

Protective Effect of Nicorandil on Myocardial Injury and Recurrent Angina after Percutaneous Coronary Intervention

YANG Shuhan,WANG Cheng,LIU Yanbin,HAN Minglei
The First Department of Cardiology,Xinxiang Central Hospital,Henan 453000,China

ObjectiveTo explore the protective effect of pre-operation administration of nicorandil on myocardial injury and recurrent angina in patients with unstable angina pectoris who underwent percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsA total of 91 patients with unstable angina pectoris were admitted for PCI and randomly divided into 2 groups who either

nicorandil（5 mg tid）or not for 7 days prior to the procedure and routine dose of nicorandil(5mg tid)after it．The concentrations of creatine kinase MB(CK-MB)and cardiac troponin I(cTnI)were compared between two groups before PCI and 6 hours,18 hours and 24 hours after PCI；Recurent angina and major adverse cardiac events，including death，re-infarction and stroke at 6 months after the procedure were also chased and compared.ResultsIn total,75 patients who were successfully undergone elective PC1 were finally enrolled，among whom 37 cases were in nicorandil group and 38 cases were in routine group．Post-procedural levels of CK-MB and cTnI significantly reduced in the nicorandil group between 6～24 h(P＜0.05)compared those in routine group．At 6 months follow-up，symptoms of recurrent angina after PCI were significantly relieved in the nicorandil group compared with that in routine group(P＜0.05)．Conclusionnicorandil can limit the PCI-induced myocardial injury and relieve the symptoms of recurrent angina after PCI in patients with unstable angina．

angioplasty,transluminal,percutaneous coronary;angina,unstable;creatine kinase,MB form;troponin I；Nicorandil

R541.4

A

10.3969∕j.issn.0253-9896.2014.10.019

河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院心內(nèi)一科（郵編453000）